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2017-04-11 來源：糖醫(yī)生醫(yī)生版  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚

摘要：ALA作為一種抗氧化劑，在歐美被廣泛用于治療痛性糖尿病神經(jīng)病，ALA在治療DPN方面顯示出良好的效果，且安全性較好。

　　糖尿病周圍神經(jīng)病變(DiabeticPeripheralNeuropathy，DPN)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，以遠(yuǎn)側(cè)對(duì)稱性神經(jīng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，可表現(xiàn)為感覺異常、麻木、疼痛、痛覺過敏、肌無力等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

　　糖尿病神經(jīng)病變的患病率約是30%，而50%的糖尿病患者在疾病過程中必定將發(fā)展成為神經(jīng)病變，由于調(diào)查的人群不同、采取的方法不同，所以DPN患病率差異較大。糖尿病神經(jīng)病變的病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，與高血糖毒性、氧化應(yīng)激、微血管病變、神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏等多種致病因素相互作用導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷、神經(jīng)纖維缺血性脫髓鞘。

　　2010年ADA《糖尿病周圍神經(jīng)病變指南》指出，神經(jīng)損傷在糖尿病神經(jīng)病變的亞臨床階段就已出現(xiàn)，應(yīng)重視糖尿病神經(jīng)病變患者進(jìn)行早期治療，以使早期神經(jīng)病變恢復(fù)正常。DPN的治療目標(biāo)是提高功能和生活質(zhì)量及緩解疼痛等，即對(duì)因治療和對(duì)癥治療。

　　對(duì)因治療

　　1.血糖控制

　　細(xì)胞內(nèi)過多的葡萄糖會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)一個(gè)或多個(gè)代謝葡萄糖的通路，因此長(zhǎng)期的高糖致包括DPN在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。積極控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段。嚴(yán)格控制血糖具有預(yù)防DPN和延緩其病程的作用，開始越早治療效果越明顯，已先后被DCCT及糖尿病預(yù)防與并發(fā)癥的流行病學(xué)研究(EDIC)所證實(shí)。因此，根據(jù)病情選擇不同的降糖藥物將血糖控制至達(dá)標(biāo)水平顯得尤為重要。

　　2.抗氧化應(yīng)激

　　氧化應(yīng)激是機(jī)體在高糖、缺血、缺氧等損傷因素作用下，體內(nèi)產(chǎn)生的高活性分子。如活性氧(ROS)過多或清除減少導(dǎo)致的組織損傷。Banting獎(jiǎng)得主Brownlee提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說，認(rèn)為糖尿病并發(fā)癥的多元醇途徑、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑和氨基己糖途徑均是高糖環(huán)境下線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過多的結(jié)果。說明氧化應(yīng)激在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展方面起著及其重要的作用。

　　α-硫辛酸(ALA)是線粒體脫氫酶的輔助因子，可通過直接清除活性氧和自由基，并可再生維生素C、谷胱甘肽等其它抗氧化劑，進(jìn)而改善機(jī)體高氧化應(yīng)激狀態(tài)。ALA可能螯合Fe、Cu及其他過渡金屬元素，如Mn2+、Cd2+、Zn2+等起到降低OH·的產(chǎn)生，阻斷脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)組織內(nèi)GSH水平，阻止高血糖誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型GSH過氧化物酶水平的下降。通過調(diào)節(jié)NO介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張等途徑及阻止神經(jīng)外膜細(xì)動(dòng)脈超氧化物的形成，恢復(fù)內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能來增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量。增加DPN組織Na+-K+-ATP酶活性，使周圍神經(jīng)能量消耗的主要通路恢復(fù)，改善周圍神經(jīng)的營養(yǎng)狀態(tài)和傳導(dǎo)速度。

　　ALA作為一種抗氧化劑，在歐美被廣泛用于治療痛性糖尿病神經(jīng)病，ALA在治療DPN方面顯示出良好的效果，且安全性較好。鑒于其諸多方面的作用及臨床有效性，ALA便成為最近治療DPN的藥物之一并可長(zhǎng)期使用。然而，抗氧化應(yīng)激藥物普羅布考、維生素E、N-乙酰-L-半胱氨酸臨床效果并不佳。

　　3.神經(jīng)營養(yǎng)與修復(fù)

　　【甲鈷胺】甲鈷胺為維生素B12鈷酰胺制劑，其中央鈷分子結(jié)合了一個(gè)甲基基團(tuán)，參與體內(nèi)甲基的轉(zhuǎn)換反應(yīng)。作為維生素B12的衍生物，甲鈷胺可滲入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，參與核酸、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的合成，并且甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，補(bǔ)充甲鈷胺有利于促進(jìn)周圍神經(jīng)髓鞘磷脂形成及軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)和軸突再生，從而修復(fù)DPN損傷神經(jīng)，使受損的神經(jīng)再生，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及糖尿病神經(jīng)病變的癥狀。甲鈷胺還具有通過提高神經(jīng)中cAMP及cGMP的含量，而提高Na+-K+-ATP酶的活性，提高神經(jīng)血管的通透性，改善神經(jīng)內(nèi)膜缺氧，進(jìn)而改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。甲鈷胺可改善自發(fā)性肢體疼痛、肢體麻木、皮膚感覺減退等癥狀，治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度有顯著提高。彌可保即可肌注又有口服制劑，對(duì)改善患者自發(fā)性肢體疼痛、麻木和皮膚感覺減退等有效。

　　【生長(zhǎng)因子(GF)】神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏已經(jīng)被視為一個(gè)導(dǎo)致DN的可能機(jī)制。許多生長(zhǎng)因子具有營養(yǎng)神經(jīng)和促進(jìn)血管生成的雙重作用，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)。應(yīng)用生長(zhǎng)因子治療可阻止DN的發(fā)生發(fā)展，有效DPN改善癥狀。國內(nèi)使用較多的是鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，對(duì)促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)有一定的作用。臨床試驗(yàn)顯示，單一注射神經(jīng)營養(yǎng)因子治療DN無效。因此，對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變的治療應(yīng)采用多種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療。

　　4.改善微循環(huán)

　　周圍神經(jīng)血流減少是導(dǎo)致DPN發(fā)生的一個(gè)重要因素。糖尿病時(shí)血小板功能異常，紅細(xì)胞變形能力下降，血液中凝血物質(zhì)增多導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，同時(shí)，神經(jīng)內(nèi)膜血管內(nèi)皮增生，管腔增厚，伴有血小板聚集和微血栓形成導(dǎo)致血流量減少、管腔閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧，出現(xiàn)神經(jīng)病變。通過擴(kuò)張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血氧供應(yīng)，可有效改善DPN的臨床癥狀。

　　【前列腺素E1】具有選擇性擴(kuò)張血管、減低血液黏滯度和抑制血小板聚集的作用，可有效改善神經(jīng)血管的血供及代謝，對(duì)DPN有確切的療效。前列腺素E1在體內(nèi)代謝快，產(chǎn)生的血管疼痛常使患者難以忍受。近年來應(yīng)用較多的是以脂粒微球?yàn)檩d體的前列地爾注射液，具有分解慢、用量小、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。前列地爾注射液治療總有效率達(dá)90%左右，治療過程中未有明顯不良反應(yīng)。臨床上前列地爾注射液是治療DPN有效且安全的藥物，與ALA、甲鈷胺等藥物聯(lián)合使用可取得更佳效果。

　　【鈣通道阻滯劑尼莫地平】增加神經(jīng)末梢周圍血流量和神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管密度，促進(jìn)微血管生長(zhǎng)，改善缺血缺氧，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度;減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血再灌注損傷，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡;改善神經(jīng)突觸前腎上腺素能反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)起直接的保護(hù)作用。尼莫地平聯(lián)合甲鈷胺治療DPN比單用甲鈷胺，療效更好，無明顯不良反應(yīng)。尼莫地平對(duì)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變安全、有效，值得推廣。

　　【山莨菪堿(654-2)】654-2可加快血管運(yùn)動(dòng)幅度及頻率，并可使處于抑制狀態(tài)的微動(dòng)脈自律性運(yùn)動(dòng)激活，增加缺血區(qū)的血流灌注，改善微循環(huán)及細(xì)胞膜缺血缺氧狀況。大劑量山莨菪堿靜脈滴注治療DPN療效明顯優(yōu)于小劑量治療。硫酸鋅加用山莨菪堿治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變，其療效確切，無明顯不良反應(yīng)，且方法簡(jiǎn)便。但該藥容易引起糖尿病患者潴留，在老年患者中更為常見。

　　【丁咯地爾】丁咯地爾為α-腎上腺素能受體抑制劑，可抑制毛細(xì)血管前括約肌痙攣、減少血小板聚集和改善紅細(xì)胞可塑性，從而改善血液循環(huán)和周圍神經(jīng)的缺血缺氧，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)。丁咯地爾對(duì)于DPN的治療有一定的療效。

　　【西洛他唑】西洛他唑能抑制血小板中5-羥色胺的釋放，降低血栓素A2，抑制血小板的聚集。同時(shí)，抑制血小板及血管平滑肌內(nèi)的環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶活性，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用及血管擴(kuò)張作用。小劑量的西洛他唑可改善患者的血流量[10]，西洛他唑聯(lián)合神經(jīng)營養(yǎng)藥治療DPN效果優(yōu)于單藥治療。

　　5.改善代謝紊亂

　　【醛糖還原酶抑制劑(ARIs)】高血糖會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖升高，導(dǎo)致正常的糖酵解途徑飽和。多余的葡萄糖激活多元醇通路，在醛糖還原酶、山梨糖醇脫氫酶的作用下分別生成了山梨醇和果糖。在高糖細(xì)胞內(nèi)多元醇通路流量增加導(dǎo)致山梨醇的蓄積，而山梨醇不易通過細(xì)胞膜，為了保持滲透壓的平衡肌醇、?；撬?、腺苷和其他物質(zhì)代償性的流出細(xì)胞。反過來，肌醇磷脂酰肌醇的短缺導(dǎo)致生成ATP的減少，所有這些過程導(dǎo)致Na+/K+-ATP酶和PKC活性降低，軸突運(yùn)輸受損和神經(jīng)結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致動(dòng)作電位異常。葡萄糖在ARI作用下生成山梨醇需要消耗NADPH，而NADPH的再生要消耗還原型谷胱甘肽(GSH)，進(jìn)而直接導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生。此外，由山梨醇生成的果糖可促進(jìn)非酶糖基化，使NADPH含量減少，AGEs產(chǎn)生增多，最終導(dǎo)致了的氧化還原的失衡。

　　ARIs如依帕司他、非達(dá)司他和雷尼司他，可抑制葡萄糖通過多元醇或山梨糖醇通路降解，從而減少細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖的堆積。

　　依帕司他：長(zhǎng)期使用依帕司他可以有效延緩DN的發(fā)展和改善其癥狀，對(duì)那些微血管病變輕微，血糖控制良好的患者效果更好。

　　非達(dá)司他：是一種新型的ARI，可改善DN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度和主觀的癥狀，同時(shí)可以減少其氧化應(yīng)激產(chǎn)物。

　　雷尼司他：可有效的延緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的損害，對(duì)治療DN有一定的療效[13]。

　　【糖基化產(chǎn)物抑制劑(AGEIs)】細(xì)胞外的AGEs與RAGE結(jié)合，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)激活NADPH氧化酶類，產(chǎn)生氧化應(yīng)激。長(zhǎng)期炎性反應(yīng)會(huì)上調(diào)RAGE和刺激NF-κB。這些生化損傷誘導(dǎo)的AGEs導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)供應(yīng)的減弱，使神經(jīng)血流量、神經(jīng)完整性和神經(jīng)修復(fù)機(jī)制遭到破壞。

　　苯磷硫胺是硫胺(維生素B1)的衍生物，可減少組織中AGEs含量。不同劑量、不同療程以及和維生素B6、B12的聯(lián)合使用，均可對(duì)DPN患者可產(chǎn)生一定的效果，改善患者癥狀。阿司匹林也有抑制AGE產(chǎn)生及抗氧化應(yīng)激作用。

　　【蛋白激酶C(PKC)抑制劑】高血糖可刺激甘油二酯的形成，然后激活PKC。PKC對(duì)于神經(jīng)功能和DN發(fā)病機(jī)制非常重要。PKC的活化可啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，如導(dǎo)致PAI-1、NF-κB和TGF-β的超表達(dá)。它還增加了細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子的生產(chǎn)。此外，它能增強(qiáng)收縮性、滲透性以及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，比如激活胞質(zhì)磷脂酶A2和抑制Na+/K+-ATP酶活性。抗氧化劑可以結(jié)合其催化基團(tuán)，抑制其活性，而促氧化劑可與調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)基團(tuán)反應(yīng)刺激其活性。PKC的活化可激活應(yīng)激基因，使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，從而基因表達(dá)失衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。

　　魯伯斯塔是一種PKC-β抑制劑，可改善DN患者的神經(jīng)癥狀。

　　【氨基己糖通路抑制劑】氨基己酸是導(dǎo)致氧化應(yīng)激及糖尿病并發(fā)癥的另外一個(gè)因素。高血糖的條件，額外的葡萄糖可通過氨基己糖途徑激活一種與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Sp1。激活的Sp1導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1(TGF-β1)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)超表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生。

　　苯磷硫胺是一種氨基己糖通路抑制劑，通過抑制己糖胺通路降低氧化應(yīng)激。這一藥物可以減輕DN引起的疼痛。

　　【血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)】血管緊張素Ⅱ是具有促炎屬性的有效血管收縮劑，尤其是在NO沒有引起血栓的情況下，同時(shí)它可刺激黏附分子(VCAMs)的產(chǎn)生。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可抑制血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生。群多普利可以提高腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維傳導(dǎo)速度、M波波幅和F波潛伏期。

　　對(duì)癥治療

　　1.三環(huán)類抗抑郁藥物(TCAs)

　　雖然沒有被特別的贊同，TCAs已被推薦為緩解DPN疼痛的一線治療多年。機(jī)制可能是通過神經(jīng)軸突對(duì)5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取，提高疼痛閾值起止痛作用，并能阻止受損神經(jīng)發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)。TCAs除了影響兒茶酚胺外，還可以抑制鈉、鈣通道、腺苷和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體的方式抑制神經(jīng)過度興奮?？挂钟羲帉?duì)減輕糖尿病神經(jīng)痛有效[16]。阿米替林、丙咪嗪、文拉法辛對(duì)控制DN患者的疼痛有效。文拉法辛對(duì)疼痛的控制方面療效較佳，且無抗膽堿及抗組胺的不良反應(yīng)。

　　2.抗癲癇藥物

　　較常用的抗癲癇藥有加巴噴丁和普瑞巴林。加巴噴丁和普瑞巴林作用于突觸前膜鈣敏感通道的α2δ亞單位調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放。加巴噴丁一般可單藥治療或與阿片類藥物合用[18]。其療效較佳，不良反應(yīng)發(fā)生較低，且無藥物間交叉反應(yīng)，劑量應(yīng)個(gè)體化。新《指南》推薦普瑞巴林作為治療DN導(dǎo)致的疼痛。

　　3.5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑

　　具有代表性的5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑度洛西汀可有效的緩解痛性神經(jīng)病變。度洛西汀較以往的抗癲癇或抗驚厥藥安全且患者耐受性好。

　　4.抗驚厥藥物

　　抗驚厥藥自用于治療疼痛以來，屬于經(jīng)驗(yàn)型藥物使用，缺少有力的循證依據(jù)?？贵@厥藥通過阻斷Na+/Ca2+通道穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，緩解疼痛，但療效欠佳。常用的有卡馬西平、苯妥英鈉，拉莫三嗪也被逐漸應(yīng)用于臨床。

　　5.阿片類藥物

　　阿片類受體分布于整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，并參與疼痛的傳遞和控制，阿片類藥物作用于其神經(jīng)元細(xì)胞膜受體，抑制突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而減輕疼痛[5]。常用的有曲馬多和羥考酮等。多中心臨床對(duì)照研究表明，曲馬多對(duì)控制患者的疼痛癥狀有效，其主要不良反應(yīng)是惡心和便秘。羥考酮控釋劑是一種效果較強(qiáng)的阿片類藥物，10～60mg/d對(duì)于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變安全有效。對(duì)于應(yīng)用抗抑郁藥效果不佳的患者，阿片類藥物是一種有效的輔助用藥[21]。

　　6.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

　　選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如帕羅西汀可抑制突觸前5-羥色胺再攝取，對(duì)去甲腎上腺素及突觸后受體無阻止作用。對(duì)于不能耐受三環(huán)類抗抑郁藥的患者可考慮應(yīng)用，能夠顯著減輕神經(jīng)癥狀，但其有增加上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

　　7.局部藥物

　　當(dāng)前局部用于辣椒素霜、硝酸異山梨酯噴劑或貼皮劑、利多卡因膠漿或貼皮劑、可樂定霜或貼皮劑，是近年來治療中的一種創(chuàng)新。辣椒素的作用機(jī)制是促進(jìn)表皮神經(jīng)纖維的退化，進(jìn)而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛效果。因此，對(duì)于感覺遲鈍的糖尿病足患者不應(yīng)使用[5]。由于局部用藥可直接對(duì)病處起作用、無全身不良反應(yīng)、劑量無需調(diào)整以及無藥物之間交互作用等優(yōu)點(diǎn)，有一定的發(fā)展空間。