本文要點

　　暴發(fā)性1型糖尿病是近年提出的一個糖尿病新亞型

　　本病的發(fā)病機制尚不明確

　　新近研究結果顯示其發(fā)病可能與Toll樣受體9/干擾素調節(jié)因子7通路有關，并通過細胞毒T淋巴細胞相關抗原4和叉頭轉錄因子3起作用

　　暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminant type 1 diabetes mellitus，F(xiàn)T1DM）于2000年由Imagawa等[1]首次報道，以起病急驟、重度代謝紊亂、血糖顯著升高而糖化血紅蛋白（HbA1c）正常或輕度升高、胰島功能幾乎完全、不可逆的消失為特征，可伴橫紋肌溶解等嚴重并發(fā)癥[2]，暫歸于特發(fā)性1型糖尿病（1B型）。日本報道FT1DM約占以酮癥起病的1型糖尿?。═1DM）的19.4%[3]，高于我國的9.1%[4]。

　　2012年日本糖尿病學會（Japan Diabetes Society， JDS）提出了最新的FT1DM診斷標準[5]：(1）出現(xiàn)高血糖癥狀后迅速（大約1周內）發(fā)生糖尿病酮癥或者酮癥酸中毒（初診時評估尿或血酮體）；(2)初診時血糖≥16.0 mmol/L且HbA1c<8.7% [美國國家糖化血紅蛋白標準化計劃（national glycohemoglobin standardization program， NGSP）標準]；(3）空腹血清C肽<0.10 nmol/L，胰高血糖素興奮后或進食后血清C肽峰值<0.17 nmol/L。具備以上3點可診斷FT1DM。與2004年診斷標準相比，最新診斷標準最主要的是將HbA1c< 8.9%(NGSP) [=8.5%(JDS)]調整至<8.7%(NGSP) [=8.3%(JDS)] ，但需注意的是，該切點并不適用于糖耐量異常的患者。

　　目前FT1DM的發(fā)病機制仍未明確，近年來研究認為本病主要與遺傳、環(huán)境（病毒感染）和自身免疫等因素有關。新近的研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與Toll樣受體9/干擾素調節(jié)因子7 （toll-like receptor 9/interferon regulatory factor，TLR9/IRF7）通路有關，并通過細胞毒T淋巴細胞相關抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和叉頭轉錄因子3 （forkhead transcription factor 3， Foxp3）起作用[6]?，F(xiàn)就其病因及發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

　　一、遺傳易感性

　　FT1DM多發(fā)于亞洲人群，而歐美人群罕有報道，這可能與遺傳背景的差異有關。有研究表明，人類白細胞抗原Ⅱ （human leukocyte antigen Ⅱ，HLA-Ⅱ）基因多態(tài)性和FT1DM的發(fā)生相關。

　　研究表明HLA DR4-DQ4與日本FT1DM患者發(fā)病相關，其中DRB1*0405-DQB1 *0401、DQA1 *0303-DQB1 *0401及DQA1 *0302-DQB1*0303出現(xiàn)頻率較高。Tsutsumi等[7]對207例FT1DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，有32.6％的患者攜帶有DRB1*0405-DQB1*0401基因型，明顯高于正常對照組的14.2%。為此，2012年JDS的診斷標準[5]增加了“FT1DM與HLA DRB1 *0405-DQB1*0401相關”這一臨床特點。此外，亦有研究顯示，日本FT1DM患者中，谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性者的易感基因是HLA DRB1 *0405-DQB1* 0401，而HLA DRB1 *0901-DQB1 *0303基因型在GADA陽性和妊娠相關性暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminant type 1 diabetes associated with pregnancy，PF）患者中更常見[7，8]。而韓國的研究結果顯示，HLA-DRB1*0405-DQBI*0401與FT1DM發(fā)病顯著相關[9]。

　　中國人群FT1DM的易感基因可能有所不同。Zheng等[10]研究結果顯示，19例中國FT1DM患者中，15.8％攜帶有DQA1 *0102-DQB1*0601，明顯高于T1DM患者的1.3％及正常對照組的3.9%。此外，F(xiàn)T1DM的發(fā)病中遺傳的作用也具有異質性，韓國一對雙胞胎兄弟有相同的HLA DR-DQ單倍型，卻有不同的表型，即FT1DM和T1DM[11]。

　　二、病毒感染

　　大多數FT1DM患者在起病前2周內有前驅感染史，提示病毒感染可能與其發(fā)病有關?，F(xiàn)有的報道提示常見病毒為單純皰疹病毒、人類皰疹病毒6、巨細胞病毒和流感病毒等；可疑的病毒包括腮腺炎病毒、EB病毒、甲肝病毒等。

　　Imagawa和Hanafnsa[12]研究發(fā)現(xiàn)部分患者在病毒感染后多種抗體升高，提示并不是病毒本身而是病毒感染后繼發(fā)反應引發(fā)了FT1DM。Tanaka等[13]發(fā)現(xiàn)患者胰島細胞和外分泌組織中有腸病毒，認為腸病毒引起的機體免疫應答導致了FT1DM：感染的β細胞表達相關細胞因子，并通過正反饋系統(tǒng)造成了β細胞快速而嚴重的損傷。當然，病毒感染可能是一種誘因，患者的自身免疫對本病的發(fā)生有重要的影響。

　　三、自身免疫

　　在FT1DM發(fā)現(xiàn)之初，由于11例患者胰島自身抗體均為陰性，故Imagawa等[1]認為其與自身免疫無關，從而與自身免疫性1型糖尿病區(qū)分開來。而隨后的研究發(fā)現(xiàn)，部分FT1DM患者谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）陽性或伴發(fā)橋本甲狀腺炎等，少數患者胰島組織可見淋巴細胞浸潤[3，14]，提示免疫因素參與了本病的發(fā)生。

　　鄭超等[15]研究結果顯示，20例初診FT1DM患者中，GADA、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體、鋅轉運體8自身抗體任一項陽性率達40%，3例檢測到GAD反應性T細胞，證實部分FT1DM患者存在細胞免疫或體液免疫異常。Aida等[16]研究發(fā)現(xiàn)3例FT1DM患者胰島β細胞中，視黃酸誘導基因1、黑素瘤分化相關基因5和Fas高表達，伴胰島周圍及胰島內T細胞及巨噬細胞浸潤，且浸潤細胞表面Fas配體增加而無調節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Tregs）浸潤[16]，提示固有免疫與獲得性免疫均參與了本病的發(fā)生。同時，有病例報道顯示日本一患者在接受流感疫苗后出現(xiàn)FT1DM和血小板減少癥[17]，而流感病毒感染和疫苗接種由TLR7管轄，提示TLR7通路可能參與了FT1DM的發(fā)生。

　　另有研究發(fā)現(xiàn)CD28-/-NOD鼠由于不能產生足夠數量的Tregs，在注射病毒dsRNA后1周內發(fā)生糖尿病，其表現(xiàn)類似于人FT1DM[18]，提示Tregs數量減少和功能缺陷可能和FTIDM的發(fā)生有關。鄭超等[15]研究發(fā)現(xiàn)，較T1DM、2型糖尿病患者和正常人群，F(xiàn)T1DM患者CTLA-4表達顯著減少，提示CTLA-4表達的減少可能促進效應T細胞擴增并加速自身免疫反應，從而造成β細胞損傷，促發(fā)FT1DM。亦有研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4基因CT60AA可增加本病易感性[19]。

　　同時，新近研究發(fā)現(xiàn)，TLR9/IRF7通路主要是通過CTLA-4和Foxp3引起FT1DM。TLR9作為固有免疫中的一員，主要參與并激活由病原體非甲基化DNA刺激后的細胞信號通路，誘導機體產生以Th1型占優(yōu)勢的免疫應答。Wang等[6]研究發(fā)現(xiàn)FT1DM的發(fā)生與TLR9/IRF7通路下Foxp3表達減少和Tregs表達水平下降及功能失調有關。當人外周血單核細胞中Foxp3啟動子區(qū)域高甲基化，IRF7特異性結合Foxp3啟動子受阻，TLR9的mRNA和Foxp3表達水平下調，引起Tregs和CTLA-4減少，而外周血和胰島的Tregs免疫缺陷不能誘導機體產生有效的免疫耐受，使自身免疫持續(xù)作用于胰島導致了FT1DM的發(fā)生。

　　Haseda等[20]研究發(fā)現(xiàn)FT1DM患者中表型為CD45RA-FoxP3high的活化Tregs較對照組少，且其抑制效應細胞的能力亦有下降，推測β細胞大量破壞使目標抗原缺失，引起CD45RA+FoxP3low表型的靜息Tregs向活化Tregs的轉化減少，伴CTLA-4水平的降低，最終引起FT1DM。

　　然而亦有研究提出，巨噬細胞介導的胰島炎可能是造成β細胞損傷更為重要的原因。Mizutani等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在胰島細胞中，T細胞，包括原先認為主要引起FT1DM的CD8+ T細胞浸潤較少，而CD68+巨噬細胞占主導地位。Nishida等[22]通過蛋白質組學分析發(fā)現(xiàn)有38種蛋白質僅表達于FT1DM，其中大部分蛋白質表達于CD8+T細胞和CD68+巨噬細胞。Shibasaki等[23]認為，巨噬細胞在免疫初期即出現(xiàn)，且其細胞殺傷作用無選擇性，而胰腺α、β細胞區(qū)域均有巨噬細胞浸潤，提示巨噬細胞介導的炎癥反應才是導致β細胞損傷的主要原因。Sano等[24]研究結果顯示巨噬細胞通過分泌腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等因子抑制胰高血糖素樣肽1受體，促進β細胞的破壞。部分FT1DM患者抗淀粉酶抗體表達增加，表明Th2型T細胞對淀粉酶的免疫調節(jié)可能也參與了β細胞的破壞[13]。

　　現(xiàn)有的研究結果顯示，F(xiàn)T1DM患者胰島α和β細胞的損壞是永久性的。然而，Koyano和Matsumoto[25]報道，一例34歲FT1DM男性患者經相關治療后，胰島α細胞部分恢復，對乙酰氧基苯甲酸試驗（通過胰糜蛋白酶分解所給藥物的能力來判斷胰腺外分泌功能）結果由33.9%（第14天）提升至71.0%（1年半后），而C肽仍無法測得。此外，亦有報道稱一例44歲女性同時出現(xiàn)急性胰腺炎和FT1DM，經早期強化治療后，患者胰島β細胞功能部分恢復，轉歸為輕度非胰島素依賴型糖尿病伴胰島素分泌受損[26]。

　　四、妊娠

　　FT1DM按照與妊娠的關系可分為PF和非妊娠相關性暴發(fā)性1型糖尿?。∟PF）。Imagawa等[1]研究顯示，幾乎所有妊娠期間起病的T1DM均屬于FT1DM，且多發(fā)于妊娠中晚期及分娩后2周內。由于懷孕期間其T細胞出現(xiàn)免疫耐受，而孕期出現(xiàn)T1DM的可能又很低，提示PF更多是由非免疫機制引起的[1]。Shimizu等[8]在對比PF和NPF患者的臨床特點后發(fā)現(xiàn)，PF的發(fā)生可能與孕婦激素水平及代謝紊亂有關，性激素在孕期可促進Th2型免疫反應，并拮抗Th1型免疫反應。此外，亦有人工流產10 d后出現(xiàn)FT1DM的文獻報道[27]，提示人流手術亦可增加FT1DM發(fā)生風險。

　　五、其他

　　部分藥物（卡馬西平、布洛芬等）引起的藥物過敏綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）可能參與FT1DM的發(fā)生。Onuma等[28]報道顯示DIHS患者發(fā)生FT1DM的概率高于普通人群，HLA-B62為其易感基因，提示在遺傳易感的基礎上，藥物的使用與本病的發(fā)生有關。亦有個案報道示，一日本女性服用脈律定后相繼出現(xiàn)FT1DM和橋本甲狀腺炎，伴巨細胞病毒和人類皰疹病毒6滴度升高[14]，提示DIHS可通過影響患者自身免疫引起FT1DM。此外，亦有抗腫瘤藥物（如替加氟尿嘧啶、pembrolizumab等）引起FT1DM的報道[29，30]。

　　六、小結

　　FT1DM的發(fā)病機制較為復雜，近年來研究顯示，其可能與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫及妊娠等因素有關。其發(fā)病機制可能為：（1）易感個體在病毒感染、妊娠、DIHS等刺激下引起β細胞的破壞。（2）β細胞破壞使目標抗原減少，活化Tregs減少且功能下降，免疫應答無法抑制；同時TLR9通路激活，F(xiàn)oxp3啟動子甲基化使Foxp3和CTLA-4表達減少，免疫抑制功能降低，β細胞大量死亡，引起FT1DM。（3) TLR9通路激活，Th1效應增強，Th2效應減弱，引起FT1DM。（4）巨噬細胞抑制胰高血糖素樣肽1受體及Th2對淀粉酶的免疫調節(jié)可能也參與了本病的發(fā)生（圖1）。FT1DM預后不佳，且易與其他疾病混淆，導致漏診，因此，加強臨床醫(yī)生對本病的認識，從而早期發(fā)現(xiàn)、正確診斷和及時搶救則顯得至關重要。然而，目前對本病了解研究更多的來自于臨床經驗，其具體的發(fā)病機制、遠期的慢性并發(fā)癥有待進一步的研究。