編者按

　　5月5日-7日于北京會議中心舉辦的“2017北大糖尿病論壇”已圓滿落幕。本次論壇大咖云集，精彩紛呈，其中GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）再次成為學(xué)術(shù)熱點(diǎn)。北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授做了“心血管結(jié)局研究對2型糖尿病臨床治療的意義”的專題報(bào)告，北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配教授發(fā)表題為“GLP-1受體激動(dòng)劑的心血管保護(hù)：從臨床證據(jù)到作用機(jī)制”的精彩演講。兩位專家重點(diǎn)闡述了心血管結(jié)局研究（CVOT）新證據(jù)對于驅(qū)動(dòng)2型糖尿病（T2DM）治療模式及流程改變的重要意義，并全面探討了GLP-1RA利拉魯肽心血管保護(hù)的循證證據(jù)及可能機(jī)制?，F(xiàn)將其中精華內(nèi)容報(bào)道如下，與讀者分享。

　　心血管結(jié)局研究對2型糖尿病臨床治療的意義

　　紀(jì)立農(nóng)教授首先簡短回顧了降糖藥物的發(fā)展史和循證研究史，強(qiáng)調(diào)不同降糖藥物對心血管結(jié)局的影響存在差異。已公布結(jié)果的CVOT研究中，LEADER研究[1]取得陽性結(jié)果，被公認(rèn)為降糖治療改善心血管預(yù)后的標(biāo)志性突破。接下來，紀(jì)教授重點(diǎn)對LEADER研究進(jìn)行了詳細(xì)介紹。

　　LEADER研究共入選32個(gè)國家（包括中國）9340例T2DM患者，隨機(jī)分為兩組：標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利拉魯肽最高1.8mg每日1次（n=4668）或標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合安慰劑治療（n=4672）。LEADER研究入選患者均為心血管高危人群，81.3%患者既往有心血管病史，18.7%患者既往無心血管病史但有高心血管病風(fēng)險(xiǎn)。主要結(jié)果如下：

　　心血管結(jié)局：利拉魯肽組患者主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲校╋L(fēng)險(xiǎn)顯著下降13%（P=0.01），心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著減少22%（P=0.007），非致死性心梗和非致死性卒中呈下降趨勢，即主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降由三個(gè)成分共同驅(qū)動(dòng)（圖1）。此外，利拉魯肽組患者擴(kuò)展的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著下降12%（P=0.005），不增加因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（P=0.14）。微血管結(jié)局：利拉魯肽組患者腎病不良事件（新發(fā)大量蛋白尿、血清肌酐倍增、終末期腎病或腎病導(dǎo)致的死亡）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%（P=0.003），新發(fā)大量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%（HR0.74，95%CI：0.60-0.91）。臨床及代謝結(jié)局：標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利拉魯肽組較聯(lián)合安慰劑組HbA1c顯著降低0.4%，安慰劑組胰島素使用人數(shù)較多可能是導(dǎo)致HbA1c差別不大的原因之一。利拉魯肽組患者體重顯著減輕2.3kg，此外血壓、血脂也均有所改善。安全性：利拉魯肽治療總體安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，且低血糖和重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。

　　圖1.LEADER研究中利拉魯肽組主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降由三個(gè)成分共同驅(qū)動(dòng)

　　紀(jì)教授提到，除LEADER研究外，SUSTAIN-6再傳佳訊，顯示新型超長效GLP-1RAsemaglutide（尚未上市）可顯著降低伴心血管疾病史或心血管高危因素T2DM患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲校╋L(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%（P=0.02）[2]。綜上，目前利拉魯肽和semaglutide是被CVOT證實(shí)有明確心血管獲益的降糖藥物。

　　紀(jì)教授最后總結(jié)，以上CVOT新證據(jù)在糖尿病心血管病防治領(lǐng)域具有重大意義，不僅重新定義優(yōu)秀降糖藥物的標(biāo)準(zhǔn)，也將最終推動(dòng)糖尿病治療理念以及模式流程的改變。2016年加拿大糖尿病指南更新推薦，對于伴心血管疾病的T2DM患者，二線聯(lián)合治療優(yōu)先考慮有心血管獲益的降糖藥物（如利拉魯肽或恩格列凈）。2017年美國糖尿病學(xué)會（ADA）指南進(jìn)行了更新，利拉魯肽作為唯一被ADA推薦用于T2DM合并心血管疾病患者管理的GLP-1RA，可降低T2DM患者心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。指南基于循證而指導(dǎo)臨床，感謝LEADER研究等CVOT研究者及受試者的不懈努力與無私奉獻(xiàn)，為T2DM的治療打開了一片新天地！

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　　GLP-1RA的心血管保護(hù)：從臨床證據(jù)到作用機(jī)制

　　北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配教授指出，LEADER研究和SUSTAIN-6研究令GLP-1RA的心血管保護(hù)作用備受矚目。在GLP-1RA心血管保護(hù)臨床證據(jù)不斷積累的同時(shí)，也開展了大量探究其作用機(jī)制的相關(guān)研究。洪教授介紹，目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究均發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA不僅可促進(jìn)冠脈血運(yùn)重建和改善心肌存活，且具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。Chen等研究顯示，在ST段抬高的心肌梗死患者中，利拉魯肽可促進(jìn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后的冠脈血運(yùn)重建，顯著減少PCI治療后無復(fù)流現(xiàn)象（5%vs.15%，P=0.01）[3]。GLP-1RA抗動(dòng)脈粥樣硬化不僅與改善代謝危險(xiǎn)因素有關(guān)，也與直接改善內(nèi)皮功能相關(guān)。Rizzo等研究顯示，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療8個(gè)月后，2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）比基線時(shí)顯著下降（0.94mmvs.1.19mm，P<0.01）（圖2）；而二甲雙胍單藥治療組并未見cIMT改善，提示這種大血管保護(hù)作用來自利拉魯肽[4]。Forst等研究顯示，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽可改善T2DM患者內(nèi)皮功能[5]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飼養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中，利拉魯肽和二甲雙胍對內(nèi)皮功能具有協(xié)同保護(hù)作用[6]。這種對內(nèi)皮功能的協(xié)同保護(hù)效應(yīng)可能是通過二甲雙胍上調(diào)GLP-1受體和PKA磷酸化水平來介導(dǎo)的，這對降低T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)非常重要，也為二甲雙胍和利拉魯肽聯(lián)合治療降低心血管風(fēng)險(xiǎn)提供了重要的機(jī)制證據(jù)。

　　圖2.利拉魯肽治療8個(gè)月顯著降低2型糖尿病患者cIMT

　　結(jié)語

　　新近發(fā)表的幾項(xiàng)CVOT新證據(jù)為驅(qū)動(dòng)糖尿病治療模式和流程改變提供了重要證據(jù)。LEADER研究證實(shí)，GLP-1RA利拉魯肽可為伴心血管疾病或心血管高危T2DM患者帶來顯著的心血管獲益。眾多動(dòng)物研究和臨床研究也探討了其心血管保護(hù)作用的可能機(jī)制，包括抗動(dòng)脈粥樣硬化作用、改善代謝控制以及直接改善血管內(nèi)皮功能等。利拉魯肽作為中國市場上唯一經(jīng)CVOT證實(shí)具有心血管獲益的降糖藥物，在T2DM臨床治療中價(jià)值凸顯，前景廣闊。