當(dāng)血糖水平過(guò)高并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，可使向視網(wǎng)膜供血的毛細(xì)血管（小血管）發(fā)生損害。隨著時(shí)間推移，這些血管開(kāi)始滲漏出液體和脂肪，造成水腫（腫脹）。最終，這些血管會(huì)閉塞，即發(fā)生缺血。這些問(wèn)題是非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）的信號(hào)。

　　視頻：眼睛是如何工作的?

　　視網(wǎng)膜是位于眼睛后壁對(duì)光線敏感的一層薄膜。光線通過(guò)角膜、瞳孔和晶狀體進(jìn)入眼睛，這些光線聚焦到視網(wǎng)膜上。視網(wǎng)膜將光線轉(zhuǎn)換成脈沖，通過(guò)視神經(jīng)傳送到大腦，并轉(zhuǎn)換為你所看到的圖像。

　　如果糖尿病眼部問(wèn)題未能及時(shí)得到治療，將會(huì)進(jìn)展為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）。血管閉塞導(dǎo)致的缺血可引起視網(wǎng)膜上長(zhǎng)出新的異常血管（稱為新生血管形成）。新生血管會(huì)通過(guò)使視網(wǎng)膜發(fā)皺或剝落，進(jìn)而損傷視網(wǎng)膜。新血管形成甚至可以導(dǎo)致青光眼、視神經(jīng)損傷。

　　維持嚴(yán)格的血糖和血壓控制以及規(guī)律進(jìn)行糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查，是預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變和視力丟失的關(guān)鍵。由于糖尿病是白內(nèi)障的一種危險(xiǎn)因素，控制血糖還有助于預(yù)防白內(nèi)障的發(fā)生。宮內(nèi)暴露于妊娠糖尿病者未來(lái)更容易罹患代謝性疾病及心血管疾病，這在一定程度上與宮內(nèi)暴露于妊娠糖尿病可對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)調(diào)控有關(guān)。近期Diabetologia上發(fā)表的一篇文章中，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的ChenP等人開(kāi)展了一項(xiàng)全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究，觀察了妊娠期間無(wú)糖尿病的母親之后代（OMND）與妊娠期間患有糖尿病的母親之后代（OMD）的DNA甲基化差異。

　　研究入選388例印第安人（平均年齡為13.0歲，OMD及OMND分別有187例和201例），對(duì)其423311個(gè)CpG位點(diǎn)的DNA甲基化情況做了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OMD與OMND之間共有48個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化存在差異，這些位點(diǎn)涉及29個(gè)基因及10個(gè)基因間區(qū)域（見(jiàn)表1）。

　　表1.全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)的、與OMND相比OMD之48個(gè)甲基化存在差異的CpG位點(diǎn)

　　在眾多基因中，差異最顯著的是LHX3基因。與OMND相比，OMD的LHX3基因中有6個(gè)CpG位點(diǎn)存在過(guò)甲基化（P≤1.1×10-5）。此外，與OMND相比，OMDPRDM16基因附近的CpG位點(diǎn)也存在過(guò)甲基化（P=5.6×10-7）且該位點(diǎn)的過(guò)甲基化對(duì)未來(lái)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)價(jià)值（甲基化水平每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可增加1.12倍，P=9.7×10-5）。AK3附近位點(diǎn)的過(guò)甲基化及PCDHGA4和STC1附近位點(diǎn)的低甲基化也與宮內(nèi)糖尿病暴露具有相關(guān)性。其中，宮內(nèi)暴露于糖尿病可使AK3附近位點(diǎn)的甲基化水平增加2.5%（P=7.8×10-6）；可使PCDHGA4及STC1附近位點(diǎn)的甲基化水平分別降低2.8%（P=3.0×10-5）和2.9%（P=1.6×10-5）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，AK3附近位點(diǎn)的過(guò)甲基化以及PCDHGA4和STC1附近位點(diǎn)的低甲基化均與OMD的胰島素分泌功能減弱具有相關(guān)性，P分別為0.02、0.03和0.05。此外，研究發(fā)現(xiàn)，17個(gè)CpG位點(diǎn)與BMI具有相關(guān)性（P≤0.05）。對(duì)上述至少一個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化存在差異的基因之下游通路分析顯示，其與胰島素分泌功能受損、肥胖及糖尿病的相關(guān)生物學(xué)通路息息相關(guān)。

　　研究者分析認(rèn)為，宮內(nèi)暴露于糖尿病可通過(guò)影響β細(xì)胞功能來(lái)增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，還可通過(guò)直接及間接降低胰島素敏感性來(lái)增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。與既往相關(guān)研究相比，該研究的優(yōu)勢(shì)在于樣本量相對(duì)較大、受試者的臨床資料比較詳細(xì)。其局限性在于：①研究分析甲基化時(shí)所用血樣并非出生時(shí)的血樣，故只能持續(xù)多年保持穩(wěn)定的甲基化之宮內(nèi)差異且結(jié)果可能會(huì)受到產(chǎn)后甲基化差異的影響；②研究采用外周血來(lái)分析DNA，故研究只能發(fā)現(xiàn)血液中甲基化水平存在差異的、可影響胰腺發(fā)育/功能的甲基化之差異。未來(lái)，有必要針對(duì)特定組織的DNA進(jìn)行CpG位點(diǎn)測(cè)序以探討宮內(nèi)暴露于糖尿病影響DNA甲基化的詳細(xì)分子機(jī)制。另外，未來(lái)有必要就研究所發(fā)現(xiàn)所有CpG位點(diǎn)的DNA甲基化做進(jìn)一步定量基因表達(dá)分析以期更好地了解糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。

　　總的來(lái)說(shuō)，該研究提示，宮內(nèi)暴露于糖尿病可影響多個(gè)基因位點(diǎn)的甲基化，而這些基因位點(diǎn)的甲基化會(huì)影響胰島素分泌、增加體重及2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。