編者按

　　2017年2月18日，第十六屆諾和諾德糖尿病論壇（NNDU）在青島隆重舉行。在今年首場(chǎng)國(guó)內(nèi)糖尿病領(lǐng)域的學(xué)術(shù)盛會(huì)上，專家云集，熱點(diǎn)紛呈，其中胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑因在心血管結(jié)局研究（CVOT）方面取得重大進(jìn)展而備受關(guān)注。德國(guó)Villingen-Schwenningen心血管代謝預(yù)防及治療研究所StephanJacob教授發(fā)表題為“新證據(jù)會(huì)否引發(fā)糖尿病管理變革？”的精彩演講，通過(guò)回顧LEADER研究等CVOT新證據(jù)，深入討論了利拉魯肽在2型糖尿病（T2DM）管理新模式中的重要地位?，F(xiàn)將精華內(nèi)容報(bào)道如下，以饋?zhàn)x者。

　　既往T2DM管理缺陷：

　　過(guò)于重視血糖，忽略全面管理

　　心血管疾病是T2DM患者的主要死亡原因，然而既往前瞻性大規(guī)模臨床試驗(yàn)并未證實(shí)強(qiáng)化降糖治療可降低T2DM患者心血管疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn)。StephanJacob教授針對(duì)這一困擾糖尿病治療領(lǐng)域多年的問(wèn)題進(jìn)行深入剖析。

　　他指出，T2DM是一種涉及多重危險(xiǎn)因素的心血管代謝疾病，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其科學(xué)有效的管理模式應(yīng)包括對(duì)高血糖、高血壓、血脂紊亂、肥胖等各種危險(xiǎn)因素的全面控制。然而，在以往的糖尿病管理模式中，高血糖的作用可能被高估，高血壓、血脂紊亂等其他危險(xiǎn)因素則被相對(duì)低估。以2012年德國(guó)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)為例，T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7%）超過(guò)60%，而血脂達(dá)標(biāo)率（LDL-C<100mg/dL）僅約35%，血壓達(dá)標(biāo)率（BP<140/85mmHg）僅17%。即使在新近發(fā)表的利拉魯肽心血管結(jié)局研究（LEADER）中，從預(yù)先設(shè)定研究人群的基線特征也可看出，T2DM患者高血壓和血脂紊亂的控制率較差。LEADER-4研究數(shù)據(jù)顯示，北美和歐洲受試者的血壓達(dá)標(biāo)率分別為63.4%和42.4%，難治性高血壓患者分別達(dá)9.0%和15.7%[1]；LEADER-8研究數(shù)據(jù)表明，歐洲受試者的血脂達(dá)標(biāo)率僅為27%~41%，血壓達(dá)標(biāo)率僅為28%~35%[2]。此外，以往對(duì)強(qiáng)化降糖治療所致副作用的影響也可能被低估，尤其是嚴(yán)重低血糖會(huì)對(duì)心血管疾病和死亡產(chǎn)生不良影響。此外，患者因擔(dān)心低血糖而進(jìn)行的防御性加餐可導(dǎo)致體重增加，可使心血管代謝疾病的危險(xiǎn)因素進(jìn)一步惡化。

　　因此，StephanJacob教授強(qiáng)調(diào)，T2DM的治療目標(biāo)不僅僅是降糖，還包括降低心血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)，為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需全面控制危險(xiǎn)因素，權(quán)衡治療效益風(fēng)險(xiǎn)。

　　新型降糖藥利拉魯肽：

　　全面管理，多重獲益

　　新型降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑，在有效降糖同時(shí)大大提高了安全性，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小且有減重作用。目前已完成的CVOT研究LEADER[3]證實(shí)利拉魯肽具有明確心血管獲益，為T2DM治療帶來(lái)了新希望。

　　2016年新發(fā)布的LEADER研究結(jié)果表明，與常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑相比，高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽治療，主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲校╋L(fēng)險(xiǎn)下降13%（P=0.01）（圖1），心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%（P=0.007），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%（P=0.02），腎病不良事件風(fēng)險(xiǎn)降低22%（P=0.003）[3]。相較于EMPA-REGOUTCOME?[4]研究，LEADER研究在以下兩方面取得了令人驚喜的結(jié)果。其一，從主要終點(diǎn)的單獨(dú)組分來(lái)看，恩格列凈的心血管獲益主要來(lái)源于心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)則呈增加趨勢(shì)；而利拉魯肽的心血管獲益由三個(gè)成分共同驅(qū)動(dòng)，其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著減少，非致死性心梗和非致死性卒中均呈減少趨勢(shì)（圖2）。其二，從心血管獲益隨治療時(shí)間的變化來(lái)看，恩格列凈與安慰劑組之間主要終點(diǎn)的差異從隨機(jī)化后約12個(gè)月時(shí)開(kāi)始顯現(xiàn)，之后兩組間差異無(wú)明顯變化；而利拉魯肽治療帶來(lái)的心血管獲益自隨機(jī)化后18個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)，隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其與安慰劑組之間的差異呈擴(kuò)大趨勢(shì)，提示其心血管獲益有隨時(shí)間增加的趨勢(shì)。

　　圖1.LEADER研究：利拉魯肽顯著降低主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)

　　圖2.利拉魯肽全面降低主要終點(diǎn)的三個(gè)單獨(dú)成分

　　利拉魯肽心血管獲益結(jié)果令人欣喜，其背后機(jī)制更值得探索。目前認(rèn)為，除低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、高效安全降糖之外，利拉魯肽還可改善血脂譜、降低血壓、降低體重和減少內(nèi)臟脂肪，對(duì)各種心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面管理。以改善血脂譜為例，去年EASD發(fā)表的新研究顯示，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM患者4個(gè)月，可顯著降低患者小而密的低密度脂蛋白（sdLDL）比例，大而疏的LDL比例顯著增多。同時(shí)患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）顯著減少，且cIMT的減少與sdLDL-3的變化呈正相關(guān)，提示其可延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[5]。

　　圖3.利拉魯肽改善cIMT，且cIMT的減少與sdLDL-3的變化呈正相關(guān)

　　StephanJacob教授最后指出，基于CVOT新證據(jù)，除非有充分理由，否則合并心血管疾病的T2DM患者均應(yīng)處方GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑，以降低心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1受體激動(dòng)劑的最佳使用人群包括新診斷并應(yīng)用二甲雙胍治療的患者，病程較長(zhǎng)的T2DM患者，合并心血管疾病或伴心血管危險(xiǎn)因素（如高血壓、血脂紊亂、肥胖）者，不能規(guī)律飲食及無(wú)法檢測(cè)血糖者，不能出現(xiàn)低血糖者（如司機(jī)、流水線工人等）、既往發(fā)生過(guò)心肌梗死者和老年人。

　　2017ADA指南更新：

　　推薦利拉魯肽/恩格列凈用于合并心血管疾病的T2DM患者[6]

　　基于CVOT新證據(jù)，2017ADA指南重點(diǎn)更新了LEADER研究和EMPA-REGOUTCOME?證據(jù)，將GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)納入產(chǎn)品特性的表格中，并明確推薦：對(duì)于伴心血管疾病的2型糖尿病患者，應(yīng)考慮在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上使用利拉魯肽或恩格列凈，以降低心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（B）。

　　結(jié)語(yǔ)

　　2型糖尿病是一種心血管代謝疾病，既往過(guò)于強(qiáng)調(diào)降糖的管理模式亟需革新，新治療策略應(yīng)全面控制多重危險(xiǎn)因素，并充分權(quán)衡治療效益風(fēng)險(xiǎn)，以最終降低患者心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。新型降糖藥利拉魯肽兼具降糖、降壓、調(diào)脂、減重等多重作用，可為高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者帶來(lái)明確心血管獲益。2017ADA指南已明確推薦利拉魯肽用于合并心血管疾病的T2DM患者。