甲狀腺激素對母胎至關(guān)重要，直接關(guān)系到妊娠結(jié)局和后代的智力發(fā)育。本課題組前期研究顯示，妊娠早期婦女甲狀腺疾病患病率高達(dá)17.6%(未發(fā)表資料)。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲狀腺疾病可以導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，出生后代的智商下降。所以防治妊娠期甲狀腺疾病是當(dāng)前優(yōu)生優(yōu)育領(lǐng)域的重點(diǎn)問題，其中亞臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)和低甲狀腺素血癥(低T4血癥)的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及亞臨床甲減的治療是充滿爭議的熱點(diǎn)問題。

　　問題1

　　妊娠早期血清促甲狀腺激素(TSH)上限2.5mIU/L適合中國妊娠婦女嗎？

　　血清TSH上限是診斷甲減和亞臨床甲減的一線指標(biāo)。在沒有獲得本國妊娠婦女調(diào)查數(shù)據(jù)之前，我國普遍采用美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)(妊娠早期血清TSH>2.5mIU/L)診斷我國妊娠婦女甲減，歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)指南也推薦采用ATA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)是否適用于世界各國？是否適合中國妊娠婦女？最近幾年，越來越多的臨床證據(jù)表明，妊娠早期血清TSH上限切點(diǎn)值2.5mIU/L不僅不適合中國妊娠婦女，也不適合美國和其他國家的妊娠婦女。

　　我們根據(jù)美國生化學(xué)會(huì)(NACB)建議的方法，應(yīng)用電化學(xué)免疫發(fā)光法建立了本地區(qū)妊娠早期婦女血清TSH的參考值。根據(jù)這個(gè)參考值篩查了4800例妊娠4~12周婦女及2000例非妊娠婦女甲狀腺功能，對其中535例妊娠婦女進(jìn)行妊娠中期及妊娠晚期隨訪。妊娠早期TSH參考值上限是4.87mIU/L，而不是ATA指南提出的2.5mIU/L。如果采用2.5mIU/L為切點(diǎn)值，妊娠早期亞臨床甲減的患病率高達(dá)27.8%。但是，如果采用妊娠特異性的TSH切點(diǎn)值，妊娠早期亞臨床甲減的患病率只有4%。我們對在妊娠早期按照TSH>2.5mIU/L診斷的亞臨床甲減隨訪到妊娠晚期，發(fā)現(xiàn)僅有20.3%的婦女仍然符合亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)。來自國內(nèi)其他調(diào)查也證實(shí)，我國妊娠早期婦女TSH參考值上限>2.5mIU/L。提示妊娠早期TSH上限2.5mIU/L不適合中國妊娠婦女，診斷妊娠期亞臨床甲減必須采用妊娠特異性的TSH參考值，否則會(huì)導(dǎo)致過度診斷。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠4~6周的婦女可以采用非妊娠婦女的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檠錞SH水平從妊娠7周開始出現(xiàn)顯著降低。

　　2011年，ATA制定的"妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南"推薦妊娠早期TSH上限值為2.5mIU/L，其主要依據(jù)是來自2004—2009年的8項(xiàng)研究，共納入妊娠早期婦女5500例，妊娠早期TSH上限值為2.1~3.67mIU/L。但是，在指南發(fā)表之后來自亞洲、歐洲以及美國的近2萬例妊娠婦女的數(shù)據(jù)表明，妊娠早期TSH參考值上限>2.5mIU/L，接近4.0mIU/L。所以，在即將更新的ATA指南中也摒棄了妊娠早期TSH2.5mIU/L的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議采用妊娠期特異的血清TSH參考值。

　　比較我國和國外的調(diào)查結(jié)果可以看出，我國妊娠早期婦女TSH水平高于國外研究。究其原因，NACB建議確定TSH參考值的方法排除了甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性、具有甲狀腺疾病家族史和個(gè)人史、甲狀腺腫大和服用了影響甲狀腺功能藥物(雌激素除外)的患者。但事實(shí)上，影響TSH的因素還有很多，有些因素對于特殊的人群可以不予考慮，例如生理節(jié)律、季節(jié)變化、種族、性別、年齡；而另外一些因素是必須考慮的，例如孕齡、試劑來源和檢測方法、體重和碘營養(yǎng)狀況。我國實(shí)施普遍食鹽加碘法規(guī)以來，總體人群的血清TSH輕度升高，所以，推測我國妊娠婦女TSH水平的升高與整體人群TSH水平有關(guān)。

　　綜上，妊娠早期TSH>2.5mIU/L作為甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)不適合中國妊娠婦女，必須采取妊娠特異性的TSH標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠期甲狀腺疾病，否則可導(dǎo)致過度診斷。妊娠4~6周的婦女可以采取普通人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　問題2

　　妊娠期應(yīng)用游離T4(FT4)還是總T4(TT4)？什么檢測方法更合適？

　　T4是診斷妊娠期甲減和低T4血癥的關(guān)鍵指標(biāo)。臨床普遍采用(電)化學(xué)免疫分析法測定FT4和/或TT4。妊娠期選擇哪個(gè)指標(biāo)、何種檢測方法更合適？妊娠期由于甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)水平增加，使得結(jié)合型T4水平升高，TT4水平隨之升高。但需要注意的是，TT4水平在妊娠7周開始逐漸升高，直到妊娠16周才達(dá)到平穩(wěn)的水平，約是非妊娠時(shí)的1.5倍，并持續(xù)到分娩。所以，在妊娠16周之前，TT4是逐漸升高的過程，例如在妊娠12周TT4僅是基礎(chǔ)值的1.33倍。非妊娠狀態(tài)TT4參考值乘以1.5作為妊娠期TT4參考值只適合于妊娠16周之后，用于妊娠早期是不合適的。

　　FT4的檢測方法也是頗有爭議的問題。目前臨床廣泛采用的(電)化學(xué)免疫發(fā)光法測定的FT4事實(shí)上并非真正的FT4。血清FT4的濃度僅占TT4的0.03%。妊娠時(shí)TBG濃度增加、白蛋白濃度減少等因素會(huì)影響FT4測定的準(zhǔn)確性。FT4測定最好是先采用平衡透析或高效液相色譜超濾將FT4與結(jié)合型的T4分開，然后再應(yīng)用敏感的儀器，例如電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(inductivelycoupledplasmamassspectrometry，ICP-MS)測定微量的FT4。這是妊娠期FT4檢測最準(zhǔn)確的方法，但是耗時(shí)費(fèi)力而且儀器昂貴，不能在臨床上廣泛應(yīng)用。

　　免疫化學(xué)發(fā)光法和ICP-MS方法測得的FT4是否有很好的相關(guān)性決定了臨床能否應(yīng)用FT4作為診斷指標(biāo)，在這方面一直存有爭議。最近，我們在碘適量地區(qū)根據(jù)NACB的標(biāo)準(zhǔn)選擇妊娠婦女，同一人群從妊娠8周縱向觀察到36周，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用(電)化學(xué)發(fā)光法測得的FT4與ICP-MS測得的FT4有相似的變化趨勢，結(jié)果與以往的研究一致，提示(電)化學(xué)免疫發(fā)光法測得的FT4可以作為妊娠期的診斷指標(biāo)。

　　妊娠早期由于絨毛膜促性腺激素(hCG)的作用，F(xiàn)T4水平升高，通常升高基礎(chǔ)值的10%~15%，到妊娠中期，F(xiàn)T4水平逐漸下降，妊娠晚期較基礎(chǔ)值降低15%左右。FT4下降的原因包括以下幾個(gè)方面：hCG水平下降；TBG水平升高，TT4濃度升高；胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加；鐵缺乏；體重增加等。另外，不同的試劑盒得到的FT4參考范圍也有所不同，所以妊娠期FT4應(yīng)采用試劑特異和妊娠特異的參考值。

　　問題3

　　妊娠期亞臨床甲減是選擇性治療還是全部治療？

　　無論是我國還是國外的指南均建議妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)。對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予左甲狀腺素(L-T4)治療。但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，既不予反對，也不推薦給予L-T4治療。

　　是否需要治療的證據(jù)來自妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和對后代智力的影響。研究顯示，根據(jù)妊娠期TSH參考值上限診斷的亞臨床甲減無論TPOAb是否陽性均增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、高血壓、妊娠糖尿病、先兆子癇和低體重兒等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，妊娠早期TSH大于妊娠特異正常參考值上限使后代智力和運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育指數(shù)下降，在妊娠早期(<8周)L-T4治療能使后代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)免受影響。因此，根據(jù)TSH妊娠特異性參考值診斷的亞臨床甲減無論TPOAb是否陽性均應(yīng)考慮L-T4治療。

　　妊娠早期TSH>2.5mIU/L但低于妊娠特異性參考值上限的研究雖然有限，但仍然發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。我們調(diào)查了既往沒有不良妊娠史、妊娠<9周的婦女3315例，根據(jù)妊娠特異性的TSH參考值(0.29~5.22mIU/L)進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示與TSH0.29~2.50mIU/L組相比，不伴TPOAb或TgAb陽性、單純TSH>2.50~5.22mIU/L的妊娠婦女，流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高62%(OR1.62，95%CI0.96~2.73)，如果同時(shí)伴甲狀腺自身抗體陽性，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大(OR4.96，95%CI2.76~8.90)。提示，對合并甲狀腺自身抗體陽性或既往有流產(chǎn)等不良妊娠史的妊娠早期婦女，如果TSH>2.5mIU/L，考慮L-T4治療。根據(jù)妊娠特異性TSH參考值上限診斷的亞臨床甲減，L-T4治療劑量的選擇、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻率可以參考指南的推薦。妊娠早期TSH>2.5mIU/L但低于妊娠特異性參考值上限的婦女，如需治療，L-T4起始劑量可以選擇每天50μg，4周復(fù)查。根據(jù)我們的研究結(jié)果，TSH達(dá)標(biāo)率91.6%，而超標(biāo)率(TSH低于0.1mIU/L)只有0.7%。

　　綜上所述，TSH>妊娠特異診斷標(biāo)準(zhǔn)的亞臨床甲減，無論抗體是否陽性，考慮L-T4治療；TSH介于2.5mIU/L和參考范圍上限的妊娠婦女，既往有不良妊娠史或甲狀腺自身抗體陽性，考慮L-T4治療；否則不治療，但需監(jiān)測甲狀腺功能。