UKPDS研究顯示，良好的血糖控制可顯著降低糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。但在單藥治療的情況下，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平每年都在上升，使患者的血糖在數(shù)年之后顯著升高，無(wú)法滿足控制并發(fā)癥的需求。ADOPT研究顯示，接受傳統(tǒng)口服降糖藥（格列本脲、羅格列酮和二甲雙胍等）單藥治療的大部分患者HbA1c并未達(dá)標(biāo)（<7%），且單藥治療失敗率隨時(shí)間的延長(zhǎng)而升高。也就是說(shuō)，在既往推薦的階梯治療模式下，大部分接受單藥治療的患者未能實(shí)現(xiàn)血糖控制目標(biāo)，而盡早開(kāi)始聯(lián)合治療成為解決血糖逐步上升進(jìn)而失控的關(guān)鍵。作為一種慢性進(jìn)展性疾病，２型糖尿病（T2DM）患者的血糖水平隨疾病進(jìn)展有逐漸升高的趨勢(shì)，血糖控制的治療強(qiáng)度也需相應(yīng)增加，聯(lián)合治療模式也順應(yīng)了這種進(jìn)展性疾病的治療需求。為了達(dá)到糖尿病的治療目標(biāo)，降低疾病的近遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率，積極良好的血糖控制至關(guān)重要。當(dāng)前，早期起始聯(lián)合治療盡快使血糖控制達(dá)標(biāo)的降糖策略已得到越來(lái)越多的證據(jù)支持和多部國(guó)際指南的重點(diǎn)推薦。本文將圍繞T2DM的早期聯(lián)合治療策略進(jìn)行深入探討。

　　單藥降糖治療的局限性

　　臨床研究及實(shí)踐表明，單藥治療不能實(shí)現(xiàn)血糖的持久良好控制，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，單藥對(duì)血糖的控制率逐漸下降。這是因?yàn)樵赥2DM的自然病程中，胰島β細(xì)胞功能隨著病程進(jìn)展而逐漸下降，因此患者對(duì)外源性血糖控制手段的依賴也逐漸增大。單藥治療失效后可選擇增加藥物劑量或聯(lián)合治療的降糖策略。然而，增加藥物劑量在增強(qiáng)療效的同時(shí)亦可能增加藥物不良反應(yīng)。而單藥失效后的加藥治療研究顯示，加藥治療降糖作用有限，如二甲雙胍初始治療效果欠佳的患者加用磺脲類、吡格列酮或羅格列酮后，HbA1c水平僅進(jìn)一步降低0.9%、0.83%和0.78%（DiabetesObesMetab2008,Suppl1:1-7；ClinTher2000,1395；ExpClinEndocrinolDiabetes2008,116:6）。此外，過(guò)于頻繁地調(diào)整治療方案勢(shì)必影響降糖治療的依從性和效果。上述信息提示這種“迫不得已”的被動(dòng)“聯(lián)合用藥”對(duì)于糖尿病患者而言仍不夠理想。

　　實(shí)際上，早期血糖達(dá)標(biāo)對(duì)于患者的預(yù)后影響意義重大。保羅（Paul）等研究者發(fā)現(xiàn)，即便是延遲僅僅6個(gè)月的強(qiáng)化治療，T2DM患者的心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)即已顯著增加20%[歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）2013摘要：1338]。而回顧性研究顯示，血糖控制不佳與調(diào)整方案之間存在一定時(shí)間差，在臨床實(shí)踐中給予患者加藥治療時(shí)，患者的高血糖狀態(tài)（HbA1c＞8.0%）已平均存在長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月，這意味著當(dāng)醫(yī)生意識(shí)到需要給患者調(diào)整降糖方案時(shí)，其CVD風(fēng)險(xiǎn)早已有所升高（AmJManagCare2003,9:213-217）。這提示,在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)能令患者獲益更多。為此，在初始治療階段即啟動(dòng)聯(lián)合治療是有必要且行之有效的降糖策略。

　　早期聯(lián)合治療的意義所在

　　早期積極聯(lián)合用藥是一種療效、耐受性和依從性兼顧的治療策略。這方面高血壓早期聯(lián)合用藥的治療理念給包括糖尿病在內(nèi)的慢病管理領(lǐng)域帶來(lái)了諸多思考和啟示。

　　《2010年中國(guó)高血壓防治指南》（簡(jiǎn)稱“指南”）將“聯(lián)合用藥”這一概念納入降壓藥物應(yīng)用的基本原則中，指南明確指出，“聯(lián)合用藥”既能增加降壓效果又不增加不良反應(yīng)，在小劑量單藥治療療效不滿意時(shí)，可以采用兩種或多種降壓藥物聯(lián)合治療。高血壓治療的主要目標(biāo)是降壓達(dá)標(biāo)，以期最大程度地降低心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率。對(duì)此，指南還提出對(duì)血壓≥160/100mmHg或中危及以上患者，起始即采用小劑量藥物聯(lián)合治療或固定復(fù)方制劑（FDC）的降壓方案。

　　對(duì)于糖尿病患者而言，早期聯(lián)合治療同樣將對(duì)其血糖管理產(chǎn)生積極而深遠(yuǎn)的影響。首先，聯(lián)合用藥可以充分發(fā)揮不同藥物之間的機(jī)制互補(bǔ)作用，增強(qiáng)降糖療效。其次，降血糖本身需要長(zhǎng)期甚至終身堅(jiān)持，良好的耐受性關(guān)系到患者能否長(zhǎng)期堅(jiān)持，聯(lián)合治療能通過(guò)減少各自藥物劑量過(guò)大的相關(guān)副作用，提高降糖治療的耐受性。另外，早期聯(lián)合治療針對(duì)糖尿病高血糖的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)（胰島β細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗和肝糖輸出增加），這不僅具有協(xié)同增效意義，還能盡可能減少口服降糖藥繼發(fā)性失效，延緩并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，這也是作用機(jī)制相對(duì)單一的傳統(tǒng)降糖單藥所無(wú)法兼顧的。最后，良好的血糖控制和耐受性有助于提高治療依從性，而依從性同樣是影響治療達(dá)標(biāo)的重要因素。

　　薈萃分析顯示（DiabetesObesMetab2014,16:410-7），與二甲雙胍單藥治療相比，早期聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低HbA1c和空腹血糖（FPG），提高HbA1c＜7%達(dá)標(biāo)率[比值比（RR）1.40，95%可信區(qū)間（CI）1.33~1.48]，且無(wú)論患者基線HbA1c水平如何，均可從早期聯(lián)合治療中獲益。

　　近年來(lái)多項(xiàng)國(guó)際指南都一致強(qiáng)調(diào)了早期積極聯(lián)合治療的重要性。2012年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）與EASD聯(lián)合頒布的T2DM高血糖管理立場(chǎng)聲明建議，對(duì)于基線HbA1c水平較高（如≥9.0%）、單藥治療難以到達(dá)目標(biāo)者的血糖管理，可直接起始兩種非胰島素類藥物的聯(lián)合治療。2013年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）糖尿病綜合管理流程甚至提出HbA1c介于7%~8%的糖尿病患者在確診后即可起始聯(lián)合治療的建議。

　　固定復(fù)方制劑優(yōu)化聯(lián)合治療策略

　　藥效作用和耐受性、患者依從性、用藥便捷性以及治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是影響治療達(dá)標(biāo)率的幾大關(guān)鍵因素。隨著治療學(xué)的發(fā)展，近年來(lái)出現(xiàn)的各種組方簡(jiǎn)單的FDC簡(jiǎn)化了治療程序，進(jìn)一步提高了聯(lián)合治療的水平，提高了治療達(dá)標(biāo)率和患者依從性。FDC在設(shè)計(jì)之初即遵循了聯(lián)合用藥的合理配伍原則，避免了配伍禁忌；聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)的藥物，將藥效作用最大化，并從理論上抵消組分藥物各自的不良反應(yīng)；服藥方便且經(jīng)濟(jì)學(xué)效益高。

　　目前，F(xiàn)DC作為一種優(yōu)化聯(lián)合治療手段已經(jīng)比較成熟地應(yīng)用于高血壓治療領(lǐng)域，并初顯成效。研究顯示，以纈沙坦為基礎(chǔ)的FDC治療6個(gè)月后的降壓達(dá)標(biāo)率顯著高于以血管緊張素受體拮抗劑（ARB）為基礎(chǔ)的自由聯(lián)合治療（69.1%對(duì)59.2%，P=0.01，CurrMedResOpin2010,26:2203）。薈萃分析表明，與自由聯(lián)合相比，F(xiàn)DC可以顯著提高治療依從性，并有減少不良事件和增強(qiáng)降壓療效的趨勢(shì)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，纈沙坦/氨氯地平FDC的治療成本低于纈沙坦與氨氯地平自由聯(lián)合用藥（中國(guó)新藥與臨床雜志2010,29:143）。

　　言歸正傳，在當(dāng)前降糖藥物種類較多的情況下，如何優(yōu)化聯(lián)合治療選擇？當(dāng)前二甲雙胍是國(guó)內(nèi)外指南推薦的T2DM初始治療藥物，具有減少肝糖輸出，改善胰島素抵抗的作用；而二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑可通過(guò)減少體內(nèi)胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的失活而升高GLP-1水平，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞合成與釋放胰島素，并抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，同時(shí)還能增加β細(xì)胞數(shù)量；兩者聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮機(jī)制互補(bǔ)，達(dá)到協(xié)同強(qiáng)效降糖的作用。西格列汀/二甲雙胍是全球首個(gè)DPP-4抑制劑和二甲雙胍FDC，不僅能強(qiáng)效降糖達(dá)標(biāo)，還能顯著改善β細(xì)胞功能，且藥物間無(wú)不良的相互作用，符合聯(lián)合治療配伍原則。研究顯示，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍能進(jìn)一步改善β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗[DiabetesResClinPract2012,98(1):51]，與二甲雙胍單藥相比，聯(lián)合治療組治療12個(gè)月穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）顯著降低（4.61對(duì)5.11，P＜0.05），穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）顯著提高（123.0對(duì)106.2，P<0.05）。一項(xiàng)隨訪24周的研究顯示，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍組患者HbA1c達(dá)標(biāo)率是二甲雙胍單藥治療組的2倍以上（47%對(duì)18%，P<0.001），且耐受性良好，未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和消化道不良反應(yīng)（DiabetesCare2006,29:2638）。

　　小結(jié)

　　早期積極血糖控制達(dá)標(biāo)有助于改善患者預(yù)后。早期聯(lián)合治療針對(duì)糖尿病發(fā)病多個(gè)環(huán)節(jié)，增強(qiáng)療效的同時(shí)減少了藥物不良反應(yīng)。西格列汀/二甲雙胍FDC作為一種優(yōu)化組合的聯(lián)合治療方案，符合配伍原則，不僅作用強(qiáng)效、耐受性良好，還改善了治療便捷性和依從性，減少了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是實(shí)施早期聯(lián)合治療的優(yōu)選策略之一。