病史摘要

　　男，64歲，退休干部。系“皮膚瘙癢2月，視力下降2周”門(mén)診就診。無(wú)多尿、口干多飲、多食、體重降低。先后就診皮膚科、眼科門(mén)診，皮膚科診斷為“皮膚瘙癢癥”，治療效果不理想。眼科門(mén)診檢查提示為雙眼輕度白內(nèi)障，眼底未見(jiàn)明顯病變。既往有高血壓病史8年，高脂血癥5年，一直不正規(guī)口服降壓藥物和調(diào)脂藥物。去年體檢空腹血糖5.8mmol/L，餐后血糖未測(cè)。哥哥患2型糖尿病。

　　體檢

　　身高168cm，體重78kg，體質(zhì)指數(shù)27.9kg/m2，腰圍90cm，臀圍88cm，腰臀比1.02，血壓160/96mmHg，全身皮膚未見(jiàn)皮疹，兩肺(-)，心臟相對(duì)濁音界不大，心率82次/分，律齊，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢足背動(dòng)脈搏動(dòng)對(duì)稱(chēng)。

　　輔助檢查

　　空腹血糖6.9mmol/L，甘油三酯2.1mmol/L，膽固醇6.3mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.65mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.0mmol/L，肝腎功能正常。

　　尿常規(guī)

　　尿糖(-)，蛋白(-)。

　　75g口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗(yàn)

　　空腹血糖6.5mmol/L，餐后2h血糖13.9mmol/L，空腹胰島素22.4mIU/L，餐后2h胰島素78.8mIU/L。糖化血紅蛋白6.3%。復(fù)測(cè)100g饅頭餐后2h血糖11.4mmol/L。

　　尿白蛋白/肌酐比值9.3mg/mmol，下肢血管彩超提示動(dòng)脈粥樣硬化，踝肱指數(shù)(ABI)0.88。

　　根據(jù)目前的臨床資料，該患者在內(nèi)分泌科初步診斷為2型糖尿病(肥胖型)、糖尿病腎病(可疑)、糖尿病周?chē)懿∽?、高脂血癥(混合型)、高血壓。給予糖尿病教育；考慮其體型偏胖，建議醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、減輕體重；阿卡波糖降糖、辛伐他汀調(diào)脂，厄貝沙坦降壓治療。經(jīng)過(guò)3個(gè)月調(diào)整治療，血糖、血脂、血壓均達(dá)標(biāo)。體重降低1kg。患者自覺(jué)皮膚瘙癢明顯好轉(zhuǎn)。

　　討論

　　《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中將老年糖尿病定義為年齡>60歲(西方>65歲)的糖尿病患者，包括60歲前及60歲以后被診斷為糖尿病者。

　　目前認(rèn)為老年2型糖尿病患者具有以下臨床特點(diǎn)：

　　①患病率高；

　?、谄鸩‰[匿，癥狀不典型；

　?、鄄l(fā)癥多；

　?、艹０槎喾N代謝異常；

　?、莶糠忠圆l(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)；

　?、拗委熞缽男约澳褪苄圆畹扰R床特點(diǎn)。

　　關(guān)于老年2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在兩種意見(jiàn)：

　　一種認(rèn)為不論年齡，均應(yīng)該采用國(guó)際通用糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；

　　另一種認(rèn)為既然老年患者存在糖耐量降低的生理現(xiàn)象，則不能用通用診斷標(biāo)準(zhǔn)，且采用后可能對(duì)治療不利。

　　因?yàn)槟壳袄夏晏悄虿』颊呱形闯雠_(tái)其獨(dú)有診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，仍暫時(shí)采用國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。1999年WHO與國(guó)際糖尿病聯(lián)盟公布標(biāo)準(zhǔn)，即：有高血糖癥狀表現(xiàn)，同時(shí)具有下列一項(xiàng)；或無(wú)癥狀，具有下列一項(xiàng)，并在另一天證實(shí)。

　　◆空腹血漿血糖≥7.0mmol/L；

　　◆口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后，餐后2h血漿血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；

　　◆隨機(jī)血漿血糖≥11.1mmol/L。

　　由于老年人生理狀態(tài)下糖耐量降低，餐后2h血糖增高明顯多于空腹血糖增高，國(guó)內(nèi)由潘長(zhǎng)玉教授和胡大一教授牽頭的中國(guó)心臟調(diào)查結(jié)果顯示，在平均年齡為69歲的冠心病患者中，僅15%的新診斷糖尿病患者能通過(guò)空腹血糖升高來(lái)直接診斷，85%須經(jīng)過(guò)OGTT來(lái)診斷[3]?？梢?jiàn)單純餐后高血糖在新診斷的老年2型糖尿病患者中比例相當(dāng)高。因此，對(duì)老年人必須重視餐后2h血糖的測(cè)定。

　　尿糖雖可作為診斷和評(píng)價(jià)糖尿病的參考，但由于老年人腎動(dòng)脈硬化，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，導(dǎo)致尿糖的陽(yáng)性率低，血糖和尿糖陽(yáng)性程度不符合。老年人應(yīng)以血糖作為診斷和評(píng)價(jià)糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。

　　進(jìn)行胰島素和胰島素釋放試驗(yàn)，可了解肥胖老年2型糖尿病患者胰島素水平和胰島素釋放功能，以鑒別有無(wú)高胰島素血癥和胰島素釋放功能受損的程度，對(duì)指導(dǎo)治療有重要意義。本例肥胖老年2型糖尿病患者，存在高胰島素血癥。因此在選擇藥物治療時(shí)避免使用胰島素和胰島素促泌劑治療。

　　肥胖老年2型糖尿病治療原則及注意事項(xiàng)

　　·放寬血糖控制目標(biāo)，避免發(fā)生低血糖

　　《中國(guó)2型糖尿病防治指南》提出，老年糖尿病患者血糖控制目標(biāo)應(yīng)適當(dāng)放寬，空腹血糖＜7.8mmol/L，餐后2h血糖＜11.1mmol/L即可。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)表的《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專(zhuān)家共識(shí)》中根據(jù)患者的不同情況將HbA1c分為6個(gè)控制層面，其中將≥65歲的老年人，平均分在HbA1c＜7.0%的層面[4]?？傮w原則是，老年糖尿病患者血糖的控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適當(dāng)放寬，如果患者頻發(fā)低血糖、病情不穩(wěn)定或長(zhǎng)期臥床，還應(yīng)修改標(biāo)準(zhǔn)，放寬尺度。

　　·強(qiáng)調(diào)飲食控制以及體力活動(dòng)的重要性

　　包括飲食限制(特別更應(yīng)限制熱量攝入)，生活方式的改變，從靜態(tài)的生活方式改變?yōu)閯?dòng)靜結(jié)合的生活方式，增加體力活動(dòng)。運(yùn)動(dòng)量要根據(jù)患者的生活方式、心肺功能狀態(tài)、腎臟病理情況及體力活動(dòng)能力等多方面因素考慮，制定能接受的運(yùn)動(dòng)量和運(yùn)動(dòng)方式。在實(shí)施糖尿病教育過(guò)程中，向肥胖老年2型糖尿病患者宣傳體重干預(yù)性降低對(duì)多種代謝紊亂改善以及心腦血管疾病防治的重要性，調(diào)動(dòng)患者飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)的主動(dòng)性和自覺(jué)性。

　　·慎重選擇降糖藥物

　?、倏诜堤撬?/p>

　　二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑均是肥胖2型糖尿病降糖治療的首選藥物,特點(diǎn)是幾乎不會(huì)引起低血糖，對(duì)于年齡無(wú)特殊限制或警告。研究顯示二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑在有效改善血糖控制同時(shí)可降低體重。二甲雙胍和糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，多數(shù)老年患者可以耐受,提倡逐漸增加劑量的用藥方法。“二甲雙胍有腎損害”沒(méi)有理論和實(shí)踐根據(jù)。腎臟清除二甲雙胍的能力是肌酐清除能力的3.5倍,除非腎功能?chē)?yán)重受損,否則二甲雙胍在體內(nèi)的代謝不會(huì)受到很大影響。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究，分析243例老年患者(平均年齡79歲)應(yīng)用二甲雙胍的治療情況,二甲雙胍用藥時(shí)間6.6±3.9年(3個(gè)月～21年)，98%的患者每日用藥劑量在750～1500mg。未見(jiàn)因單用二甲雙胍引起腎功能損害和乳酸酸中毒的病例[5]。

　　基于考科蘭(Cochrane)等多項(xiàng)權(quán)威薈萃分析結(jié)果，《美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(ADA/EASD)糖尿病治療專(zhuān)家共識(shí)》并未提出老年人為應(yīng)用二甲雙胍的禁忌人群。若患者肝腎功能、心肺功能無(wú)明顯受損，以胰島素抵抗為主，可優(yōu)先考慮應(yīng)用二甲雙胍，不過(guò)使用時(shí)應(yīng)定期檢測(cè)血乳酸水平。

　　二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是新近上市的降糖藥，通過(guò)抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前在國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀和維格列汀。包括我國(guó)2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示西格列汀可降低HbA1c達(dá)1.0%。單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加體重，對(duì)超重或稍微肥胖的患者，還可以控制體重。在老年患者或聯(lián)合二甲雙胍和格列酮類(lèi)藥物治療的相關(guān)研究中也顯示了有效性和良好的安全性[6-8]。在有腎功能不全的患者中使用時(shí)，應(yīng)注意按照藥物說(shuō)明書(shū)來(lái)減少藥物劑量。

　　雖然不少肥胖老年2型糖尿病患者在服用格列酮類(lèi)降血糖藥時(shí)獲益匪淺,但因其潛在的對(duì)心功能的影響以及增加體重后果，安全性總是受到質(zhì)疑,故不作為肥胖老年糖尿病患者的常規(guī)用藥。有心臟病或心臟病風(fēng)險(xiǎn)較大的老年糖尿病患者，應(yīng)避免使用胰島素增敏劑(如羅格列酮)[9]。隨著糖尿病的進(jìn)展,需要增加胰島素促分泌藥物,包括磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)藥物。前者作用時(shí)間長(zhǎng)、種類(lèi)多。考慮到藥物安全性，在肥胖老年2型糖尿病患者中應(yīng)避免首選作用強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的降糖藥(如格列本脲等)，以免發(fā)生低血糖以及體重進(jìn)一步增加。小規(guī)模研究證實(shí)，新一代胰島素促泌劑(如格列美脲)或原有藥物的改良劑型(如格列吡嗪控釋片、格列齊特緩釋片)對(duì)肥胖老年糖尿病患者亦較安全，增重效果不明顯。由于藥物半衰期較長(zhǎng)，可每日1次服藥，提高了患者依從性。格列奈類(lèi)藥物起效快、作用維持時(shí)間短(主要降餐后血糖),低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，也是老年人常用的降血糖藥。其中瑞格列奈92%以上經(jīng)過(guò)糞-膽途徑代謝，僅很少部分(<8%)以代謝產(chǎn)物形式從尿排出。研究證實(shí)，腎功能正常及腎功能輕度或中度異常者應(yīng)用瑞格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)曲線相似，不同程度腎功能損害者均可安全用藥。因此，瑞格列奈是第一種被美國(guó)FDA、中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)和歐洲藥事委員會(huì)批準(zhǔn)，在說(shuō)明書(shū)中的禁忌證中去除“腎功能不全”的口服降糖藥物，能更安全地對(duì)老年糖尿病患者進(jìn)行血糖控制。

　　②注射藥物

　　胰高糖素樣多肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量。目前國(guó)內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。包括我國(guó)2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，利拉魯肽的療效和格列美脲相當(dāng)。GLP-1受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥(主要是雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)藥物)聯(lián)合使用。GLP-1受體激動(dòng)劑有顯著的降低體重作用，單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。輕、中度腎功能損傷患者的艾塞那肽清除率僅輕度降低，無(wú)需調(diào)整艾塞那肽注射液的劑量?；颊?年齡范圍22～73歲)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示年齡對(duì)艾塞那肽的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沒(méi)有影響。

　　因此，GLP-1受體激動(dòng)劑是肥胖老年2型糖尿病患者較理想藥物。GLP-1受體激動(dòng)劑的常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐等)多為輕到中度，主要見(jiàn)于初始治療時(shí)，不良反應(yīng)可隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減輕。有胰腺炎病史的患者禁用此類(lèi)藥物。觀察發(fā)現(xiàn)，70歲以上患者接受利拉魯肽治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)。輕度腎功能損害的患者接受利拉魯肽治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)更多的胃腸道反應(yīng)。

　　老年糖尿病患者是胰島素治療的主流人群，各種胰島素及各種治療方式均會(huì)涉及，適時(shí)、較早開(kāi)始啟用胰島素治療的理念也適用于肥胖老年糖尿病患者。但對(duì)自身胰島素尚有一定分泌能力、肥胖者不宜早用胰島素。此類(lèi)患者往往對(duì)外來(lái)胰島素不敏感，需要較大胰島素用量控制血糖，人為造成了高胰島素血癥狀態(tài)，由此引起的血管損傷可在一定程度上抵消控制血糖對(duì)血管的保護(hù)作用，因此，并非胰島素治療療效最佳。應(yīng)針對(duì)患者的血糖變化情況，先進(jìn)行生活方式的調(diào)整和口服降糖藥，經(jīng)應(yīng)用包括胰島素促泌劑在內(nèi)的口服降糖藥物治療后空腹血糖仍＞7.0mmol/L、HbA1c高于7.5%，才是開(kāi)始胰島素治療的信號(hào)。

　　有條件者先選用長(zhǎng)效胰島素較為簡(jiǎn)便和安全(低血糖發(fā)生少)，可在減少一定量的胰島素促分泌劑或維持原有口服降糖藥的基礎(chǔ)上增加1次晚睡前或晨起后長(zhǎng)效胰島素(甘精胰島素、地特胰島素)皮下注射，這種治療模式低血糖發(fā)生率低，更適合老年人。這種模式可將空腹血糖控制在5～6mmol/L之間，也很少會(huì)出現(xiàn)低血糖，但聯(lián)合使用口服胰島素促分泌劑時(shí)需注意低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。如長(zhǎng)效胰島素用量不大就能很好控制空腹血糖，但餐后血糖需多種口服降糖藥仍難以控制者，在飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整也無(wú)效時(shí)，應(yīng)改用每日2次或3次皮下注射預(yù)混胰島素制劑。老年肥胖2型糖尿病患者強(qiáng)化胰島素治療主要針對(duì)新診斷糖尿病伴高血糖的患者、因其他治療需要短期嚴(yán)格控制血糖的患者或接受糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中的患者。需要強(qiáng)調(diào)的是，盡量聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等藥物，配合飲食以及運(yùn)動(dòng)，以減少外源性胰島素用量對(duì)體重進(jìn)一步增加的不良影響。一旦采用有發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)的降糖治療模式，一定要加強(qiáng)血糖的自我監(jiān)測(cè)，避免因反復(fù)低血糖后進(jìn)食對(duì)體重的影響。對(duì)高齡伴有智能和體能障礙的老年患者，需要加強(qiáng)生活護(hù)理，控制高血糖的同時(shí)避免嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。缺少呵護(hù)的寡居老人，空腹血糖控制在7～9mmol/L即可。

　　·心血管危險(xiǎn)因素的綜合控制

　　在肥胖老年2型糖尿病患者中伴隨高血壓和血脂紊亂等心血管危險(xiǎn)因素較非肥胖者更加突出。早期無(wú)癥狀、患者對(duì)危害不知曉、衛(wèi)生宣教不到位，是導(dǎo)致治療起始過(guò)晚、控制達(dá)標(biāo)率低、心腦血管事件發(fā)生率高的主要原因。理念的改變是最重要的，在肥胖老年2型糖尿病患者治療中必須關(guān)注高血壓、血脂紊亂、抗血小板聚集的同步治療，重視早期控制體重、腹圍的增長(zhǎng)常能得到事半功倍的效果。