糖尿病是威脅人類健康的重大慢性非傳染性疾病，其患病率呈現(xiàn)逐年猛增的趨勢(shì)，我國(guó)現(xiàn)已成為糖尿病人口第一大國(guó)。然而，與高患病率形成反差的是我國(guó)糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率仍然較低，根據(jù)中國(guó)糖化血紅蛋白（HbA1c）監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)，當(dāng)以HbA1c<7%作為血糖控制目標(biāo)的達(dá)標(biāo)率時(shí)，我國(guó)已診斷2型糖尿?。?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://www.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/" target="_blank">T2DM）患者2009、2010、2011與2012年的血糖達(dá)標(biāo)率僅分別為35.28%、32.33%、31.77%和30.15%[1]。應(yīng)該承認(rèn)，糖尿病是一個(gè)漸進(jìn)性疾病，又是一個(gè)與生活方式、行為方式密切相關(guān)的疾病，影響患者血糖控制的因素很多。通過(guò)提高血糖達(dá)標(biāo)率，來(lái)達(dá)到防治糖尿病急慢性并發(fā)癥的目的是我們?yōu)橹Φ姆较颉?/p>
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的來(lái)臨，我們也將目光聚焦于已被反復(fù)強(qiáng)調(diào)的經(jīng)典因素之外的一些影響患者血糖控制的"另類"因素，以希望能夠引起學(xué)界的重視與思考。
一、"另類"心理因素與血糖控制
1．由視覺(jué)引發(fā)的注射痛感：
胰島素是治療糖尿病的有效
藥物。盡管近年來(lái)新型胰島素筆與劑型層出不窮且應(yīng)用越來(lái)越普遍，使用胰島素的糖尿病患者的血糖達(dá)標(biāo)率仍不理想。其中，胰島素注射部位以及不同部位對(duì)于胰島素的吸收速度、注射針頭長(zhǎng)度、是否捏皮注射與持續(xù)的時(shí)間等經(jīng)典因素均被公認(rèn)為影響胰島素吸收的重要因素，進(jìn)而可能影響血糖控制。此外，注射帶來(lái)的痛感可能引發(fā)焦慮而使患者依從性降低，因而無(wú)法達(dá)到良好的血糖控制效果。由此，學(xué)界對(duì)于注射針頭的長(zhǎng)度、直徑與工藝進(jìn)行了諸多探索以減輕疼痛。多項(xiàng)研究報(bào)道，長(zhǎng)度較短、針號(hào)較大（直徑小、細(xì)）的注射針頭能夠在達(dá)到相同血糖控制效果的同時(shí)使注射痛感顯著減輕。
但是，在臨床實(shí)踐中容易被忽視的因素是注射時(shí)的環(huán)境因素。例如，Schwartz等通過(guò)在肥胖[體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥30kg/m2）]的糖尿病患者中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、兩階段的交叉臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有看到針頭的情況下，較長(zhǎng)、較粗的針頭（29G/12.7mm）與較短、較細(xì)的針頭（31G/6mm）相比，患者的痛感和血糖控制等均沒(méi)有差別。Hanas等[3]在兒童與青少年糖尿病患者中通過(guò)隨機(jī)雙盲研究設(shè)計(jì)證明，在沒(méi)有看到針頭的情況下使用多種規(guī)格的針頭（包括27G/13mm、28G/13mm、28G/12mm、29G/13mm、30G/8mm）所引發(fā)的患者痛感并沒(méi)有區(qū)別。以上研究提示注射針頭給予患者的視覺(jué)刺激可能是注射痛感的重要來(lái)源之一，當(dāng)由他人注射胰島素時(shí)可適當(dāng)遮擋患者的視線，從而減少疼痛、增加對(duì)治療的依從性。
2．夫妻關(guān)系的和諧程度：
社會(huì)支持（socialsupport）對(duì)于1型糖尿病與T2DM患者的血糖控制均非常重要，強(qiáng)大的社會(huì)支持可以幫助糖尿病患者建立更好的自我管理行為并達(dá)到更好的血糖控制。在所有社會(huì)支持中，婚姻關(guān)系被發(fā)現(xiàn)對(duì)患者血糖控制與生活質(zhì)量最為重要。不僅糖尿病存在因?yàn)楣餐瞽h(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致夫妻共患性的特點(diǎn)，患者本人的血糖控制也被發(fā)現(xiàn)與婚姻關(guān)系有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，相比患者本人，糖尿病患者的配偶對(duì)于血糖控制的重視程度能夠更好地預(yù)測(cè)患者未來(lái)的血糖控制水平。Trief等通過(guò)對(duì)78例使用胰島素的成人患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查的橫斷面與隨訪研究發(fā)現(xiàn)，和諧的婚姻關(guān)系不僅能夠安撫患者的情緒、提高患者對(duì)于糖尿病的接受程度和生活質(zhì)量，更可能使患者血糖達(dá)到更好的控制。反之，當(dāng)患者與配偶存在矛盾沖突時(shí)，他們往往具有較差的自我管理行為和較大的心理壓力，因而可能導(dǎo)致較差的血糖控制。因此，和諧的夫妻氛圍對(duì)于糖尿病患者的血糖控制具有積極的作用。
3．工作壓力：
眾所周知，心理壓力（也稱心理應(yīng)激）與血糖控制間存在相關(guān)性。研究表明不愉快的面試或難度較高的考試會(huì)使血糖不穩(wěn)定，其中的機(jī)制可能是心理壓力引起持續(xù)的高水平皮質(zhì)醇，導(dǎo)致胰島素抵抗，以及不健康的生活方式從而影響血糖。工作壓力（也稱工作應(yīng)激）是現(xiàn)代人心理壓力的主要來(lái)源之一，工作壓力大的個(gè)體普遍疾病風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，研究者提出工作壓力與糖尿病極有可能存在相關(guān)性的假說(shuō)。事實(shí)上，盡管有部分研究發(fā)現(xiàn)較大的工作壓力與較高的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，工作壓力是否引起糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高仍然是一個(gè)爭(zhēng)議性問(wèn)題。近年來(lái)，有學(xué)者分別對(duì)既往的9項(xiàng)橫斷面研究和7項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示工作壓力與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率并未呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性。同時(shí)，Annor等的研究顯示在調(diào)整一系列相關(guān)因素后，并未發(fā)現(xiàn)工作壓力或工作環(huán)境對(duì)于糖尿病人的血糖控制具有顯著的直接影響。盡管如此，工作壓力對(duì)于血糖控制的影響仍然有待進(jìn)一步研究。此外，Kivim?ki等通過(guò)Meta分析4項(xiàng)已發(fā)表研究與多項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的人群中工作的時(shí)長(zhǎng)對(duì)于糖尿病發(fā)病率是更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Tayama等報(bào)道工作時(shí)長(zhǎng)對(duì)于中國(guó)城市男性是糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素。這提示工作的時(shí)長(zhǎng)亦有可能會(huì)影響糖尿病患者的血糖控制。
二、環(huán)境污染與血糖控制
1．空氣污染物暴露：
空氣污染物包括顆粒物（直徑<10μm的PM10；直徑<2.5μm的PM2.5；直徑<10nm的超微顆粒物）與化學(xué)物質(zhì)（包括氮氧化合物、一氧化碳、臭氧、硫氧化合物）等，其暴露被公認(rèn)與人類壽命縮短有關(guān)，且對(duì)一系列健康指標(biāo)有負(fù)面影響。近年來(lái)，研究者發(fā)現(xiàn)空氣污染與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其機(jī)制可能與空氣污染物引起的內(nèi)皮功能受損、炎癥、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激有關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，空氣污染物暴露增加了糖尿病人群的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)與住院率，且糖尿病患者較一般人群對(duì)空氣污染物更為敏感。同時(shí)，人群的糖尿病相關(guān)表型（包括HbA1c、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)）與空氣污染的暴露有關(guān)。Tamayo等報(bào)道，在德國(guó)的新診斷T2DM患者中，HbA1c水平可能與空氣中PM10的水平正相關(guān)。Kim和Hong的研究發(fā)現(xiàn)，韓國(guó)大于60歲的糖尿病患者暴露于高水平的二氧化氮、PM10和臭氧可能增強(qiáng)其胰島素抵抗，而攜帶谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶M1、T1的功能缺失基因型、或P1的AA或AG基因型患者對(duì)于以上空氣污染具有更強(qiáng)的易感性。Eze等通過(guò)隨訪一個(gè)瑞士人群隊(duì)列發(fā)現(xiàn)由63個(gè)T2DM易感基因多態(tài)性構(gòu)建的
遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分能夠通過(guò)影響胰島素敏感性調(diào)節(jié)PM10導(dǎo)致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。然而，去除空氣污染暴露能否降低T2DM的風(fēng)險(xiǎn)并改善血糖相關(guān)表型尚不清楚。
2．被動(dòng)吸煙：
空氣污染的另一個(gè)來(lái)源是被動(dòng)吸煙。Wei等通過(guò)對(duì)7項(xiàng)前瞻性研究的Meta分析，證明無(wú)論本人吸煙與否，被動(dòng)吸煙均是T2DM的風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙是HbA1c升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2014年，我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙可能通過(guò)影響胰島素抵抗水平進(jìn)而影響女性T2DM患者的血糖控制。2016年，Kim等基于韓國(guó)人群報(bào)道，在家被動(dòng)吸煙對(duì)于男性是血糖控制不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于女性在家和在工作場(chǎng)所被動(dòng)吸煙都是血糖控制不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。這都提示醫(yī)護(hù)人員不僅應(yīng)勸導(dǎo)患者戒煙，也應(yīng)該告知患者二手煙對(duì)于血糖控制的危害。
3．金屬元素污染:
目前，金屬元素已成為重要的潛在污染源，其能夠污染水源、農(nóng)產(chǎn)品、水產(chǎn)品、動(dòng)物制品，甚至能夠附著于懸浮顆粒物對(duì)空氣造成污染。金屬元素污染能夠影響線粒體功能，從而增加自由基產(chǎn)生，并導(dǎo)致慢性炎癥和氧化應(yīng)激，嚴(yán)重危害人類健康。近年來(lái)，金屬元素污染被發(fā)現(xiàn)能夠參與肥胖、高血糖乃至糖尿病的發(fā)生。暴露于一些金屬元素（砷、鐵、汞、鉛、鎘和鎳）可導(dǎo)致高血糖及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高，而暴露于另一些金屬元素（釩、鉻、鋅和鎂）則可能導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
導(dǎo)致高血糖的金屬元素主要通過(guò)增加氧化應(yīng)激、提高炎癥水平的機(jī)制促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生并損傷胰島細(xì)胞功能。砷元素污染主要來(lái)源于飲用水與地下水。砷可誘導(dǎo)抗氧化酶的產(chǎn)生，使葡萄糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞胰島素合成與分泌受損，其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激也對(duì)β細(xì)胞造成損害。汞元素污染主要來(lái)源于食品（包括海產(chǎn)品、種子等），同時(shí)也來(lái)源于電池。汞可直接誘導(dǎo)β細(xì)胞發(fā)生凋亡與壞死，二英與汞的持續(xù)接觸可增加胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。城市與工業(yè)區(qū)中大氣來(lái)源的鐵元素污染對(duì)于動(dòng)植物與人類均存在影響。過(guò)量的鐵有可能誘導(dǎo)胰島素抵抗、損傷β細(xì)胞功能。鉛元素是發(fā)展中國(guó)家所面臨的重要金屬污染，可有多種來(lái)源（如含鉛汽油、油漆、供水管道，以及鉛的熔煉、電池回收等）。鉛對(duì)于血糖的危害存在劑量依賴效應(yīng)，糖尿病患者血液的血鉛濃度與血糖水平成正比。鎳-鎘充電電池可導(dǎo)致鎳、鎘元素污染。鎳元素可增加胰高血糖素的分泌、減少外周葡萄糖的利用、增加糖新生并降低胰島素水平，鎘元素能夠抑制胰島素分泌并增加金屬硫蛋白表達(dá)。
導(dǎo)致低血糖的金屬元素可能通過(guò)不同機(jī)制，包括激活胰島素受體、增加胰島素敏感性、作為糖代謝通路中酶系統(tǒng)的協(xié)同因子或組成部分、或作為抗氧化物質(zhì)。在污染地區(qū)，鋅元素可黏附于顆粒物。鋅是多種酶發(fā)揮功能的關(guān)鍵，具有抗氧化作用，并參與胰島素的合成、儲(chǔ)存、分泌、結(jié)構(gòu)，鋅還能夠抑制糖原合成酶3的活性；缺鋅可導(dǎo)致高血糖與糖尿病，而糖尿病患者適量補(bǔ)鋅能夠改善血糖控制；然而，過(guò)量鋅元素?cái)z入則存在反作用，促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生。釩元素污染可來(lái)源于石油燃燒與工業(yè)生產(chǎn)，造成空氣污染。釩能夠通過(guò)抑制部分酪氨酸蛋白磷酸酶促進(jìn)胰島素信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，同時(shí)還能抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶的表達(dá)，導(dǎo)致低血糖。鉻元素同樣是一種可黏附于顆粒物的大氣污染物。鉻能夠促進(jìn)肌肉與脂肪細(xì)胞糖代謝并抑制肌肉的糖原水解，進(jìn)而導(dǎo)致低血糖，補(bǔ)充鉻元素有助于增強(qiáng)糖尿病患者的胰島素反應(yīng)性，其機(jī)制可能有：上調(diào)胰島素受體的mRNA表達(dá)，與胰島素形成復(fù)合物增強(qiáng)其活性，減少腫瘤壞死因子α、抵抗素與白細(xì)胞介素6表達(dá)，增加β細(xì)胞敏感性。鎂元素可黏附于顆粒物造成污染。鎂是多種消耗ATP的酶反應(yīng)過(guò)程的協(xié)同因子，也是多種激酶發(fā)揮功能的關(guān)鍵組分，能夠影響胰島素的釋放與活性；鎂的缺乏則導(dǎo)致胰島素抵抗、高血糖與T2DM。
需要注意的是，金屬元素的污染不僅是糖尿病患者血糖難以控制的重要潛在因素，并可能參與引起相關(guān)并發(fā)癥。以上均提示金屬污染有可能是糖尿病患者血糖控制不佳的原因之一，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意詢問(wèn)患者生活與工作環(huán)境中是否有特別的金屬污染物接觸史。
4．環(huán)境內(nèi)分泌干擾物：
環(huán)境內(nèi)分泌干擾物可能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌代謝功能的異常，從而導(dǎo)致糖尿病等內(nèi)分泌疾病的發(fā)生。其中，雙酚A是世界上使用最為廣泛的工業(yè)化合物之一。接觸過(guò)量的雙酚A能夠激活胰島素過(guò)度分泌、促進(jìn)肝臟和肌肉的胰島素抵抗，從而誘發(fā)T2DM。多項(xiàng)人群研究發(fā)現(xiàn)，較高的尿雙酚A水平與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，但尿雙酚A水平與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性仍然存在爭(zhēng)議。Ning等于2011年報(bào)道未在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)尿雙酚A水平與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，該研究組在2016年報(bào)道尿雙酚A水平與隨訪4年的非糖尿病中老年人的空腹血糖與餐后血糖變化未見(jiàn)相關(guān)性，但在T2DM遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最高的一組中雙酚A水平與隨訪4年的空腹血糖變化顯著相關(guān)，提示糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)高的人對(duì)雙酚A的血糖影響更為易感。目前，雙酚A水平是否能夠影響糖尿病患者的血糖控制尚不清楚。
三、生物節(jié)律與血糖控制
1．晚時(shí)型（latechronotype）：
生物鐘紊亂可導(dǎo)致能量代謝異常，包括飲食與睡眠時(shí)間的紊亂。晚時(shí)型是指?jìng)€(gè)體的睡覺(jué)與起床的時(shí)間均較晚的情況。由于晚時(shí)型與社會(huì)規(guī)律不匹配，即這些人在工作日不得不按照正常時(shí)間起床，因而睡眠時(shí)間不足，在周末需要更多的睡眠，從而長(zhǎng)時(shí)間處于輕度且反復(fù)的睡眠紊亂。研究證實(shí)這種長(zhǎng)期的紊亂情況會(huì)損害健康，影響糖代謝。Borel等研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者中每晚睡眠少于6.5h的患者血糖控制較差；T2DM患者的入睡和起床時(shí)間均晚于非糖尿病患者，Reutrakul等的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)晚時(shí)型的T2DM患者血糖控制較差。這種情況可能源于以下原因：首先，睡眠行為可能與其他生活習(xí)慣相關(guān)，而這些生活習(xí)慣可能成為影響血糖的重要混雜因素；社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)狀態(tài)、工作壓力與環(huán)境都可能影響睡眠行為；睡眠行為還可能影響飲食習(xí)慣，比如晚時(shí)型的人傾向于不吃早飯。此外，遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)參與節(jié)律調(diào)節(jié)的
褪黑素受體1B的MTNR1B基因的多態(tài)性位點(diǎn)不僅與人類的空腹血糖水平、T2DM的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而且與睡眠、生物鐘有關(guān)。
2．季節(jié)因素：
已有研究證實(shí)HbA1c的水平呈現(xiàn)季節(jié)性分布，寒冷季節(jié)HbA1c的水平常高于溫暖季節(jié)，尤其發(fā)生在北半球人群中。李維依等通過(guò)觀測(cè)2013至2015年在北京地區(qū)就診的患有糖尿病及未患糖尿病人群的血糖水平，發(fā)現(xiàn)均存在HbA1c冬季高、夏季低的差別。這種季節(jié)波動(dòng)的可能的原因既包含機(jī)體對(duì)于不同季節(jié)的代謝適應(yīng)性，也包括生活習(xí)慣的差異與感染的增加。Holstein等新近報(bào)道1型糖尿病患者易在周末和溫暖季節(jié)發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，可能與該期間生活習(xí)慣（飲酒與運(yùn)動(dòng)增多等）短時(shí)變化有關(guān)，且較年輕、體力活動(dòng)較活躍且較少合并并發(fā)癥的個(gè)體在周末/溫暖季節(jié)發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)更高；而該研究在T2DM患者中未發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象。Hashimoto等發(fā)現(xiàn)60歲及以上T2DM患者在寒冷季節(jié)比溫暖季節(jié)具有更高的嚴(yán)重低血糖的發(fā)病率，并推測(cè)使用磺脲類藥物的患者出現(xiàn)相關(guān)的厭食可能是主要原因。Matsuhashi等報(bào)道西格列汀的使用可能防止T2DM患者冬季相關(guān)的血糖控制惡化。
極端的氣溫容易對(duì)糖尿病患者的血糖控制造成直接影響，因?yàn)樗麄儗?duì)于冷熱氣溫的敏感性高于血糖正常人群。在炎熱或寒冷天氣下，糖尿病患者的急診、住院和死亡率都顯著增高。其中，冬季糖尿病患者死亡率較高，可能與更多的心臟病癥狀有關(guān)。此外，重大自然災(zāi)害（地震、颶風(fēng)等）過(guò)后的一段時(shí)期，由于藥物、胰島素等診療用品不能及時(shí)供給，當(dāng)?shù)靥悄虿』颊叩腍bA1c水平會(huì)持續(xù)增高，而生活質(zhì)量顯著下降。
綜上所述，除了血糖控制相關(guān)的經(jīng)典因素外，胰島素注射細(xì)節(jié)、夫妻關(guān)系、工作壓力、污染、時(shí)型、季節(jié)、種族等"另類"因素都有可能影響糖尿病患者的血糖控制，值得進(jìn)一步研究。此外，尚存在眾多未發(fā)現(xiàn)因素可能對(duì)糖尿病患者的血糖控制產(chǎn)生影響，例如近年來(lái)研究者還發(fā)現(xiàn)人腺病毒Ad36的感染能夠改善血糖控制。這都提示，在糖尿病血糖管理過(guò)程中需要對(duì)患者的情況進(jìn)行全方位的了解，綜合考慮經(jīng)典因素與"另類"因素，從而精準(zhǔn)地幫助糖尿病患者控制血糖
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