胰島素與二甲雙胍聯(lián)用，這些方面考慮了嗎？

　　2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能衰竭。由于患者胰島β細(xì)胞功能隨時(shí)間推移而進(jìn)行性減退，單藥治療常常很難長期控制好血糖，很多時(shí)候需要聯(lián)合用藥。而胰島素和二甲雙胍的聯(lián)合是目前最受推崇的聯(lián)合用藥方式之一，如果以胰島素和二甲雙胍的優(yōu)點(diǎn)比作齒輪的突出部分，缺點(diǎn)比作凹陷部分，二者的聯(lián)合正好是兩幅齒輪的咬合，達(dá)到一個(gè)相當(dāng)完善的境界，因?yàn)槎叩闹饕堤菣C(jī)制不同，且互相補(bǔ)充，并抑不足，可以說是一對(duì)“黃金組合”。

　　1.聯(lián)用的依據(jù)

　　二甲雙胍作為當(dāng)今糖尿病治療領(lǐng)域最受推崇的“神藥”，國內(nèi)外臨床指南不斷肯定二甲雙胍作為降糖基石藥物的地位，推薦為治療T2DM的一線首選和全程用藥。二甲雙胍的降糖機(jī)制表現(xiàn)在抑制糖異生和肝糖輸出；抑制糖類和脂肪吸收，降低三酰甘油的作用，從而改善外周胰島素抵抗，減少胰島素用量，降低HbAlc并具有抗氧化作用，能夠起到全面控制血糖的作用，并具有明確的心血管獲益。

　　胰島素是人體自身不可缺少的物質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的降糖藥物，治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅最大，為-3.5%。降糖效果好、副作用最少，是2型糖尿病患者降糖治療的“主力軍”，但是胰島素治療可能存在幾方面風(fēng)險(xiǎn)，如增加低血糖、體重和心血管風(fēng)險(xiǎn)。2016AACE/ACE指南指出，在目前所有的降糖藥物中，胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)最大，為中至重度。英國UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過10年隨訪，胰島素治療組的體重增加4.0kg，其中強(qiáng)化治療組體重增加更為明顯。2015年的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，胰島素治療顯著增加心血管事件（HR1.7）和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR1.94）。

　　那么如何能既提高胰島素效能和血糖達(dá)標(biāo)率，又能控制其劑量以減少潛在風(fēng)險(xiǎn)呢？其實(shí)二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。從機(jī)制上講，胰島素可補(bǔ)充機(jī)體內(nèi)源性胰島素分泌不足，二甲雙胍則可改善胰島素抵抗。機(jī)制互補(bǔ)使降糖效能提高，胰島素劑量下降，而降糖療效更佳，體重增加更少，從而減少相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)：低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，大血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低事實(shí)上二甲雙胍是我國T2DM指南（2013版）中新診斷患者的首選用藥，在耐受性良好且無禁忌癥的情況下，可貫穿整個(gè)病程使用。

　　2.聯(lián)用的時(shí)機(jī)

　　這是一種保護(hù)胰島功能的聯(lián)用，不增加并且能減輕胰島的負(fù)擔(dān)，對(duì)于血糖的長期控制有益，由于胰島素與二甲雙胍在作用機(jī)制上的互相補(bǔ)益，又能不同程度的克制對(duì)方的不良反應(yīng)，因此二者聯(lián)用的適應(yīng)癥最為廣泛，對(duì)于二甲雙胍來講沒有禁忌癥就可以考慮使用。

　?。?）對(duì)于初發(fā)高血糖患者（HbA1c>9.0%或FPG>11.1mmol/L）胰島素短期強(qiáng)化治療后改用口服藥治療時(shí)，二甲雙胍是不錯(cuò)的選擇。

　　（2）短期胰島素強(qiáng)化治療后，改為以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服藥物治療與改為甘精胰島素治療的降糖療效相當(dāng)，而前者能更好地控制體重且具有更佳的成本-效益。

　?。?）對(duì)伴有輕中度心功能不全的患者，二者聯(lián)用更有利于心衰和血糖的全面開控制。

　?。?）對(duì)于青少年糖尿病FDA僅批準(zhǔn)二甲雙胍和胰島素治療，對(duì)于單獨(dú)胰島素或二甲雙胍控制不良的青少年糖尿病，應(yīng)首選胰島素和二甲雙胍的聯(lián)合。

　　3.聯(lián)用可能存在的缺陷

　　（1）二甲雙胍雖然也能在消化道起作用，以控制餐后血糖，但其主要特點(diǎn)是控制糖異生和肝糖輸出，同時(shí)改善胰島素的敏感性。二者聯(lián)用主要對(duì)餐前和空腹血糖發(fā)揮作用，對(duì)餐后血糖控制的力度不足，二甲雙胍適合與中長效胰島素聯(lián)合，應(yīng)注意患者餐后尤其是近餐點(diǎn)血糖血糖不宜過高，血糖漂移幅度不宜過寬，谷-峰比值不宜過大。

　?。?）存在不良反應(yīng)疊加二者聯(lián)用總體來講是優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，利大于弊，但在聯(lián)用時(shí)也應(yīng)注意不良反應(yīng)的疊加，如胰島素導(dǎo)致循環(huán)高胰島素血癥，對(duì)心衰不利，二甲雙胍由于代謝增加而增加心臟做功，同時(shí)促進(jìn)脂肪分解可能產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物，不利于心臟，故二者聯(lián)用可能對(duì)重度心衰者產(chǎn)生不利影響。

　?。?）其他不利影響有不利于局部癥狀的改善，可能加重組織缺氧。

　　4.聯(lián)用的方法

　　二者的聯(lián)用方法是非常靈活的，實(shí)際上并無定法，必須依據(jù)臨床具體情況而確定合適的聯(lián)用方法。

　?。?）伴有肥胖的2型糖尿?。悍逝只颊呷缧枰葝u素治療，可能會(huì)使患者更胖，反過來增加血糖控制的難度，肥胖的2型糖尿病患者已經(jīng)并且正在接受胰島素治療，血糖控制不理想者，可加用足量的二甲雙胍（0.5，3次/d），根據(jù)需要調(diào)整胰島素用量，本類患者的用藥特點(diǎn)是足量二甲雙胍的基礎(chǔ)上補(bǔ)以胰島素治療。

　?。?）加強(qiáng)基礎(chǔ)血糖控制三餐前注射短效胰島素者：常在夜間及清晨基礎(chǔ)血糖控制不理想，或者有黎明現(xiàn)象導(dǎo)致高血糖不易控制，前者是由于短效胰島素一般作用時(shí)間4-6個(gè)小時(shí)，晚餐前胰島素注射大多在17：30-18:30，常于24：00之前就已經(jīng)超過了胰島素的作用時(shí)間，這時(shí)如晚餐后血糖控制尚理想，可于22點(diǎn)加服0.25-0.5g的二甲雙胍以控制次晨零點(diǎn)到早餐前血糖。如晚餐后或近餐點(diǎn)血糖偏高則宜晚餐前胰島素加量；如遠(yuǎn)餐點(diǎn)（餐后4-6h）血糖偏高，可于晚餐后服腸溶二甲雙胍0.25-0.5g，如早上仍偏高，還可于22點(diǎn)加服0.25-0.5g的二甲雙胍。因?yàn)槔杳鳜F(xiàn)象而早晨血糖控制不良者，可于22點(diǎn)加服一次0.25-0.5g的二甲雙胍，如仍控制不理想?？蓪⑼聿颓案念A(yù)混或22點(diǎn)加注一次NPH。

　?。?）控制漏餐血糖和控制餐后血糖：使用預(yù)混胰島素者，根據(jù)患者的病情和依從性，每天注射兩次或一次，常于早晚餐前注射，可能出現(xiàn)午后血糖或早晨血糖、晚餐后血糖控制不好，這時(shí)我們可以根據(jù)不同情況給與餐前服用速效二甲雙胍0.25-0.5g，可以起到很好的控制血糖作用。對(duì)于使用中長效胰島素的患者來說，通常每天注射一次，一般早晨空腹血糖控制較好，這時(shí)可以使用二甲雙胍控制白天血糖，通常于早、中、晚餐前或后給與二甲雙胍0.25-0.5g。

　　（4）改善胰島素的敏感性：對(duì)胰島素不敏感的患者，或胰島素用量較大者，可考慮與二甲雙胍聯(lián)合改善胰島素的敏感性以減少胰島素用量，與噻唑烷二酮類不同之處在于二甲雙胍不增加體重，不升高血壓，或有利于減少胰島素性水腫，用量要根據(jù)病情而定。

　　總之，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療不管從機(jī)制上還是實(shí)際臨床研究中均獲得有利證據(jù)，證實(shí)其降糖療效更好的同時(shí)，具有多重獲益。