2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

2018-09-02 來(lái)源：文糖醫(yī) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：β細(xì)胞損傷的主要病理機(jī)制包括糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、miRNA及細(xì)胞去分化等。一方面，長(zhǎng)期高糖水平通過(guò)PDX-1抑制β細(xì)胞的胰島素合成，并能通過(guò)調(diào)控凋亡因子影響β細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性減退為特征，其中胰島細(xì)胞分泌功能減退和胰島細(xì)胞數(shù)量減少對(duì)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展起至關(guān)重要的作用。

糖尿病發(fā)病前血漿胰島素和葡萄糖的變化可以描繪為三個(gè)階段：

第一階段，葡萄糖水平正常，原因是高胰島素血癥代償了肌肉、肝臟及其他組織的胰島素抵抗，即外周組織利用胰島素受阻但β細(xì)胞可代償性分泌胰島素，故糖耐量正常；

第二階段，胰島素水平有某些程度的降低，但總的說(shuō)來(lái)較體重正常的非糖尿病個(gè)體仍然較高。這一階段的β細(xì)胞分泌胰島素不足，故增加肌肉中葡萄糖的利用和限制肝糖輸出的能力不足，其結(jié)果是餐后血糖增高，胰島素第一相分泌缺失，即糖耐量受損；

第三階段，血漿胰島素水平進(jìn)一步降低，血糖在進(jìn)食和饑餓狀態(tài)下顯著升高，此時(shí)β細(xì)胞分泌胰島素失代償，甚至出現(xiàn)β細(xì)胞凋亡，最終發(fā)展為糖尿病。

這種疾病主要由于長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和一定的遺傳易感性等因素共同作用最終導(dǎo)致了胰島素信號(hào)通路的削弱，即胰島素抵抗，同時(shí)伴有胰島素分泌的相對(duì)不足。已有臨床研究顯示患者在明確診斷時(shí)，其胰島功能就己減低約為正常的50%,并且隨著病程的發(fā)展胰島細(xì)胞的胰島素合成和分泌能力將逐漸喪失，而胰島素分泌功能的衰退是導(dǎo)致患者最終表現(xiàn)為空腹血糖異常增高的主要原因之一。

正常生理狀態(tài)下，由食物或激素刺激的胰島素分泌都是一個(gè)雙相分泌的過(guò)程。其區(qū)別主要是前者一般是由葡萄糖、游離脂肪酸、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激,后者是由其他胃腸激素如胰高血糖素樣肽-1等刺激作用產(chǎn)生的。其中葡萄糖是胰島素分泌的主要生理刺激劑，其他的刺激因子在胰島素分泌過(guò)程中均起到一定的促分泌協(xié)同作用。正常人在靜脈葡萄糖負(fù)荷后,血清胰島素呈顯著的雙時(shí)相分泌,即在糖負(fù)荷1-3min后,血清胰島素水平立即升高（第一相分泌）,在高峰后的6-10min降至基線水平,然后再次逐漸升高即第二相分泌。但在口服葡萄糖或食物時(shí),胰島素的第一相分泌較靜脈葡萄糖注射后的胰島素峰值出現(xiàn)的稍慢且緩,因此也稱為早期胰島素分泌。其中早期的胰島素分泌對(duì)維持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有更為重要的作用。

目前己經(jīng)得到公認(rèn)的葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucosestimulatedinsulinsecration，GSIS）機(jī)制如下：

血液中的葡萄糖通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2將其轉(zhuǎn)運(yùn)到β細(xì)胞內(nèi)，在胞漿葡萄糖激酶及糖酵解相關(guān)酶系的作用下生成丙酮酸后，最終以乙酸輔酶A的形式進(jìn)入線粒體中,經(jīng)三梭酸循環(huán)途徑產(chǎn)生ATP。胞漿ATP/ADP比值的增加可引起β細(xì)胞膜上ATP敏感鉀通道的關(guān)閉，β細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致電壓門控L型鈣通道被激活，胞外Ca2+內(nèi)流，胞漿Ca2+升高后，誘導(dǎo)胰島素貯存顆粒的動(dòng)員、融合及胞吐釋放胰島素。其中鉀離子通道依賴性機(jī)制，是此過(guò)程的主要信號(hào)感受點(diǎn)。血糖升高引起的一相胰島素分泌發(fā)生在刺激后的10分鐘內(nèi)，主要通過(guò)鉀離子通道的關(guān)閉而實(shí)現(xiàn)的。而二相和后期持續(xù)的胰島素分泌過(guò)程中，葡萄糖及其他刺激物激活的第二信使刺激其他放大信號(hào)因子的作用則更為重要。

β細(xì)胞損傷的主要病理機(jī)制包括糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、miRNA及細(xì)胞去分化等。一方面，長(zhǎng)期高糖水平通過(guò)PDX-1抑制β細(xì)胞的胰島素合成，并能通過(guò)調(diào)控凋亡因子影響β細(xì)胞的生長(zhǎng)。另一方面，脂毒性、炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激形成網(wǎng)絡(luò)，相互作用，加劇β細(xì)胞損傷，主要通過(guò)JNK、PASK-PDX1-MafA通路、TLR4-JNK-NF-κB通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-ATF6、IRE1通路等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)抑制胰島素基因的表達(dá)。并且，研究發(fā)現(xiàn)miR-29、miR-375等可以通過(guò)影響炎癥因子來(lái)參與誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。另外，去分化可能是β細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制，通過(guò)胰島素強(qiáng)化治療糾正高血糖狀態(tài)后，去分化的β細(xì)胞可再次分化為成熟的β細(xì)胞。

目前T2DM發(fā)病的確切病理生理機(jī)制仍不清楚，但人們己經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到胰島細(xì)胞功能衰退和凋亡成為2型糖尿病的中心環(huán)節(jié)，它也決定了胰島素抵抗患者向2型糖尿病的發(fā)展和轉(zhuǎn)化。隨著科技的進(jìn)步，多種研究技術(shù)、設(shè)備以及實(shí)驗(yàn)手段的日新月異，對(duì)影響胰島細(xì)胞功能相關(guān)因素的研究逐步拓展和深入，也不斷為2型糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制提供新線索。

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用于2型糖尿病。單藥治療：可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。聯(lián)合治療：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。重要的使用限制：由于對(duì)于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

健客價(jià)：￥54

1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。

健客價(jià)：￥36

單藥治療本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯(lián)用當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的

健客價(jià)：￥103

配合飲食控制，用于：1. 2型糖尿病。2. 降低糖耐量低減者的餐后血糖。

健客價(jià)：￥40

1.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者，還可能有減輕體重的作用。 2.對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類或胰島素合用以改善血糖控制。

健客價(jià)：￥8

滋陰補(bǔ)腎，益氣潤(rùn)肺，和胃生津、調(diào)節(jié)代謝機(jī)能。用于消渴癥引起的多食、多飲、多尿，四肢無(wú)力等癥，降低血糖、尿糖。

健客價(jià)：￥10.5

配合飲食控制治療Ⅱ型糖尿病。

健客價(jià)：￥63.5

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥138

1）本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2）對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。 3）本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

健客價(jià)：￥13

1.用于單純飲食控制和/或運(yùn)動(dòng)療法血糖水平未得到滿意控制2型糖尿病病人。2.可作為單用磺酰脲類或鹽酸二甲雙胍治療，血糖水平未得到滿意控制的2型糖尿病病人二線用藥。

健客價(jià)：￥10

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。(詳見內(nèi)包裝說(shuō)明書)

健客價(jià)：￥104

貝前列素鈉片：改善慢性動(dòng)脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。西洛他唑片：改善因慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。輔助治療動(dòng)脈粥樣硬化，血栓閉塞性脈管炎，糖尿病所致肢體缺血癥，大動(dòng)脈。

健客價(jià)：￥1600

用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)的輔助治療開始。

健客價(jià)：￥57

用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)血糖的輔助治療開始。

健客價(jià)：￥67

用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。

健客價(jià)：￥3.5

單獨(dú)使用本品，建議聯(lián)合飲食及運(yùn)動(dòng)療法，達(dá)到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

健客價(jià)：￥18.5

健客價(jià)：￥212

治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。

健客價(jià)：￥59

滋陰補(bǔ)腎，益氣潤(rùn)肺，和胃生津，調(diào)節(jié)代謝機(jī)能。用于消渴癥引起的多食、多飲、多尿、四肢無(wú)力等癥，降低血糖、尿糖。

健客價(jià)：￥13

用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時(shí)對(duì)控制血糖比各自單獨(dú)使用時(shí)更能達(dá)到協(xié)同功效。

健客價(jià)：￥29

用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者。不但有降血糖作用，還可能有減輕體重的作用。對(duì)某些磺酰脲類無(wú)效的病例有效。如與磺酰脲類降血糖藥合用有協(xié)同作用，較各自的效果更好。

健客價(jià)：￥21

硫辛酸膠囊：治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。磷酸西格列汀片：?jiǎn)嗡幹委?本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯(lián)用當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者

健客價(jià)：￥748