胰島素用量增加導(dǎo)致心血管事件及患者死亡率升高

2018-11-08 來源：菲糖新動標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：既往多項觀察性研究表明胰島素療效的劑量依賴性會增加T2DM的管理風(fēng)險，而UKPDS、ORIGIN等隨機對照試驗則顯示胰島素并不會增加總死亡率，且其自身也無心臟毒性。

2016年11月，The Lancet Diabetes & Endocrinology 雜志發(fā)表了一項回顧性隊列研究，主要在2型糖尿病（T2DM）患者中，對高劑量胰島素治療與患者死亡風(fēng)險及主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率之間的相關(guān)性進行了探討，其結(jié)果進一步驗證了胰島素用于2型糖尿病治療總體安全性較好。

既往多項觀察性研究表明胰島素療效的劑量依賴性會增加T2DM的管理風(fēng)險，而UKPDS、ORIGIN等隨機對照試驗則顯示胰島素并不會增加總死亡率，且其自身也無心臟毒性。

為進一步探究T2DM患者胰島素治療的相對安全性，Gamble JM教授團隊對英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫中的醫(yī)療保健記錄進行分析。研究納入數(shù)據(jù)庫中2001年1月1日-2012年12月31日期間起始二甲雙胍治療后加用胰島素，且使用胰島素超過6個月的患者。主要終點為全因死亡率和MACE* ，利用多元COX回歸模型評估死亡率和主要不良心血管事件的相對差異，并通過邊際結(jié)構(gòu)模型降低由于既往治療所導(dǎo)致的時間依賴性混雜因素。

*：MACE定義為首次出現(xiàn)非致死性心肌梗死、非致死性卒中或任何心血管相關(guān)的死亡。

校正時間依賴性協(xié)變量后，胰島素劑量與死亡率之間的相關(guān)性減弱

該研究共納入在基層保健診所就診的6,072例年齡≥30歲的T2DM患者，患者起始二甲雙胍單藥治療后加用胰島素治療。研究期間共691例患者死亡，粗死亡率為31人/1000人·年，不同胰島素劑量組（<25U、25~50U、50~75U、75~100U、>100U）的粗死亡率相似。校正基線協(xié)變量后，較高劑量胰島素組（>25U）與死亡率增加顯著相關(guān)（P趨勢=0.006）。但進一步校正時間依賴性協(xié)變量后（如血糖控制、體重、低血糖事件發(fā)生頻次、心血管事件變化等），胰島素劑量與死亡率之間的相關(guān)性明顯減弱，僅胰島素劑量最高的兩組與死亡率增加相關(guān)。而利用邊際結(jié)構(gòu)模型進行分析后，胰島素劑量與全因死亡率無顯著相關(guān)性。

不同校正/統(tǒng)計方法所得的全因死亡率風(fēng)險比（HR）

較高胰島素劑量未增加MACE風(fēng)險

醫(yī)院情況統(tǒng)計信息數(shù)據(jù)庫/英國國家統(tǒng)計局（HES/ONS）相關(guān)性研究為該試驗的亞隊列研究，對3599例受試者（58%源患者）進行了心血管相關(guān)結(jié)局的分析，其結(jié)果顯示，研究過程中共發(fā)生548次MACE，較高胰島素劑量（>50U）與MACE增加無顯著相關(guān)性，僅發(fā)現(xiàn)胰島素劑量與心血管死亡有顯著的相關(guān)性。

胰島素劑量與MACE及心血管相關(guān)死亡的相關(guān)性

在考量胰島素劑量和死亡率兩者相關(guān)性的研究中，如何處理多種混雜因素對于獲取精確的研究結(jié)果起著至關(guān)重要的作用，差之毫厘則謬以千里。本研究利用邊際結(jié)構(gòu)模型和常規(guī)COX回歸模型進行數(shù)據(jù)校正，邊際結(jié)構(gòu)模型最主要的優(yōu)勢在于可同時對時間依賴性協(xié)變量及外界混雜因素進行校正，而常規(guī)COX回歸模型則用于校正時間依賴性混雜因素與中間變量?；谏鲜龇椒?，本研究證明了胰島素在T2DM治療中的總體安全性，且不會增加MACE風(fēng)險。研究結(jié)果或可幫助理解在非隨機對照試驗與隨機對照試驗中，胰島素的劑量依賴作用與死亡率及心血管結(jié)局相關(guān)性存在矛盾的一些潛在原因。作者認為，在使用胰島素過程中所觀察到的一些負面效應(yīng)可能正是由于殘留的混雜因素所導(dǎo)致。

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