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2型糖尿病患者的腎臟結(jié)局守護(hù)者

摘要:直接作用可能還涉及對腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響,至于利司那肽是否會影響糖尿病相關(guān)腎臟結(jié)構(gòu)的改變,目前尚無針對人體活檢的數(shù)據(jù)。

 我國約20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病,且糖尿病腎病已成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因1,因此在糖尿病管理中,預(yù)防或延緩糖尿病腎病的發(fā)生與進(jìn)展也是不容忽視的一部分。

 
作為新型降糖藥物,胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)已占據(jù)《2型糖尿病防治指南》推薦的二線降糖用藥之一的地位1,但目前關(guān)于GLP-1RA長期治療對2型糖尿?。?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/' target='_blank'>T2DM)患者腎功能和蛋白尿影響的證據(jù)有限。2018年第54屆EASD年會中,MarcelMuskiet教授就“T2DM患者中利司那肽與腎臟結(jié)局:ELIXA試驗的事后分析”為主題作出了精彩的演講2,為利司那肽對腎臟結(jié)局的影響提供了最新證據(jù)。
 
ELIXA試驗為一項在49個國家進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗,納入了6,068例近期(≤180天)發(fā)生急性冠脈綜合征的T2DM患者,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上按1:1隨機(jī)接受利司那肽或安慰劑治療,旨在評估利司那肽的心血管安全性。中位隨訪108周,結(jié)果顯示利司那肽治療的主要心血管事件與安慰劑治療無顯著差異。而后研究人員對ELIXA試驗進(jìn)行事后分析3,探究利司那肽對腎臟結(jié)局的影響,主要發(fā)現(xiàn)如下:

利司那肽治療可延緩UACR的進(jìn)展
 
根據(jù)基線尿白蛋白-肌酐比率(UACR)水平將患者分為正常白蛋白尿(UACR<30mg/g,n=4,441)、微量白蛋白尿(30≤UACR≤300mg/g,n=1,148)、大量白蛋白尿(UACR>300mg/g,n=389)三個亞組4。
 
經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),接受安慰劑治療的患者UACR水平升高或維持穩(wěn)定,而接受利司那肽治療的患者中,存在微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患者UACR水平降低。校正訪視、地區(qū)、當(dāng)前吸煙狀況、體重、RAS阻滯劑后,在大量白蛋白尿亞組,接受利司那肽治療的患者UACR變化幅度與安慰劑治療者UACR變化幅度間的差異達(dá)到39.18%(P=0.0070)(見下圖)。進(jìn)一步校正基線和12周的HbA1c后,差異仍然有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在大量白蛋白尿患者中,利司那肽治療可延緩UACR的進(jìn)展。
 
不同亞組患者UACR的變化情況(ITT人群)

利司那肽可減少新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險
 
對于基線無大量白蛋白尿的患者,校正基線HbA1c后,接受利司那肽治療的患者新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險較接受安慰劑治療的患者低19.2%(風(fēng)險比[HR]0.808,P=0.0404),進(jìn)一步校正研究期間的HbA1c后,這一數(shù)字為18.5%(HR0.815,P=0.0491)。
 
總體而言,通過對ELIXA試驗的事后分析可以看出,對于近期發(fā)生急性冠脈綜合征的T2DM患者,利司那肽治療可帶來降糖外的腎臟獲益,包括延緩基線存在微量/大量白蛋白尿患者UACR的進(jìn)展,以及降低新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險。
 
利司那肽的這一結(jié)果,雖然與LEADER研究(利拉魯肽對糖尿病的影響和作用:心血管預(yù)后結(jié)果的評估研究)和SUSTAIN-6研究(T2DM患者索馬魯肽心血管及長期結(jié)局評估研究)的腎臟數(shù)據(jù)結(jié)果一致,但是需要注意的是:
 
①高血糖可刺激尿白蛋白排泄,因此研究有必要對HbA1c進(jìn)行校正,以減少因安慰劑組HbA1c相對更高導(dǎo)致研究藥物對腎臟保護(hù)作用更明顯的情況。這三項研究中,治療組與安慰劑組間HbA1c差異的程度不一:ELIXA試驗中,利司那肽組與安慰劑組的HbA1c差異較小,而LEADER研究、SUSTAIN-6研究中,組間差異相對更大一些。而且LEADER研究、SUSTAIN-6研究這兩項研究并沒有提供對HbA1c校正后的結(jié)果,而在ELIXA試驗的事后分析中,校正HbA1c后,利司那肽治療的腎臟獲益仍存在。
 
②LEADER、SUSTAIN-6兩項研究中,利拉魯肽、索馬魯肽治療帶來的血壓和體重的改變,在一定程度上也有助于改善腎臟結(jié)局。而在ELIXA試驗中,對基線和研究期間的HbA1c、收縮壓、基線體重等腎臟危險因素進(jìn)行校正后,利司那肽組新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險較安慰劑組仍有下降的趨勢(HR0.823,P=0.0610)。
 
關(guān)于利司那肽治療降低大量白蛋白尿患者UACR水平的機(jī)制尚未明確,但可能與直接腎臟保護(hù)作用,以及對新發(fā)危險因素的調(diào)節(jié)有關(guān)。其中,直接腎臟保護(hù)作用方面猜測的可能原因有:
 
①GLP-1RA可降低腎小球高濾過和內(nèi)壓,臨床上體現(xiàn)為eGFR隨時間推移逐漸穩(wěn)定降低,而在停止治療后恢復(fù)。不過ELIXA試驗的事后分析中,未觀察到eGFR水平的快速變化。
 
②臨床前及臨床研究發(fā)現(xiàn),GLP-1RA可減少炎癥和氧化應(yīng)激,從而減少糖尿病腎病和急性腎損傷。因此,對于基線白蛋白尿升高的患者,利司那肽降低白蛋白尿的作用可能與刺激抗炎癥通路有關(guān)。
 
③直接作用可能還涉及對腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響,至于利司那肽是否會影響糖尿病相關(guān)腎臟結(jié)構(gòu)的改變,目前尚無針對人體活檢的數(shù)據(jù)。
 
總之,對ELIXA試驗的分析顯示,對于近期發(fā)生急性冠脈綜合征的T2DM患者,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上添加利司那肽治療,可顯著降低大量白蛋白尿患者的UACR,且校正傳統(tǒng)腎臟危險因素和研究期間的HbA1c后,這一獲益仍然持續(xù)存在。目前,GLP-1RA對降低eGFR和腎臟硬終點的影響仍未完全明晰,還需要在基線已存在較晚期慢性腎臟病的T2DM患者中,進(jìn)行更長期隨訪的腎臟結(jié)局研究,以進(jìn)一步探索GLP-1RA對腎臟的影響。
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