是時(shí)候關(guān)注一直被忽視的胰島α細(xì)胞功能了！

2018-11-11 來源：菲糖新動(dòng) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：糖尿病中胰島細(xì)胞功能受損，除了胰島素分泌減少或缺乏外，胰高血糖素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)也受損，二者均會(huì)導(dǎo)致高血糖癥或糖尿病，進(jìn)而引起并發(fā)癥。

早先在糖尿病病理生理機(jī)制探索過程中，人們常常將關(guān)注點(diǎn)放在分泌胰島素的胰島β細(xì)胞上，而忽視了分泌胰高血糖素的胰島α細(xì)胞。但胰高血糖素在糖尿病發(fā)生發(fā)展中同樣占有重要地位。近年，胰島α細(xì)胞逐漸引起了糖尿病研究人員的關(guān)注。第53屆EASD年會(huì)上，來自瑞典Lund大學(xué)糖尿病中心LenaEliasson教授對(duì)miRNA調(diào)控α細(xì)胞功能發(fā)表了精彩演講1。

LenaEliasson教授提到，糖尿病中胰島細(xì)胞功能受損，除了胰島素分泌減少或缺乏外，胰高血糖素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)也受損，二者均會(huì)導(dǎo)致高血糖癥或糖尿病，進(jìn)而引起并發(fā)癥。

糖尿病存在胰島α細(xì)胞功能受損

胰島α細(xì)胞主要功能包括：①通過調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌來直接影響血糖；②參與鈣離子通道和/或KATP通道的關(guān)閉與開放；③調(diào)節(jié)胰島素，鋅或生長(zhǎng)抑素的旁分泌；④調(diào)節(jié)蛋白參與α細(xì)胞電活動(dòng)；其中胰高血糖素在正常血糖穩(wěn)態(tài)和代謝異常、尤其是糖尿病中起著重要作用2。糖尿病存在胰高血糖素負(fù)反饋調(diào)節(jié)缺陷，在正常人群中，空腹時(shí)血糖下降，誘導(dǎo)胰高血糖素升高，刺激肝糖原分解，從而升高血糖至正常；然而，在2型糖尿病患者中，血糖升高后，胰島的胰高血糖素分泌抑制受損，胰高血糖素仍升高并刺激肝糖原繼續(xù)分解，從而使血糖升高加重高血糖；對(duì)于接受胰島素治療的1型糖尿病患者，血糖升高后注射胰島素治療后，血糖下降，此時(shí)胰高血糖素分泌受損，無(wú)法刺激肝糖原分解，使血糖進(jìn)一步降低，從而導(dǎo)致低血糖發(fā)生。

胰高血糖素負(fù)反饋調(diào)節(jié)受損

miRNA調(diào)控細(xì)胞識(shí)別及功能

細(xì)胞識(shí)別及功能被認(rèn)為是由以下四種因素來調(diào)節(jié)：轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳修飾、調(diào)節(jié)細(xì)胞特性的長(zhǎng)鏈非編碼RNA、調(diào)節(jié)細(xì)胞特性和功能的miRNA（MicroRNAs，微小核糖核酸，一種小的內(nèi)源性非編碼RNA分子）。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多miRNA（如miR-7，miR-21，miR-29，miR-34a，miR-212/miR-132，miR-184，miR-200和miR-375）參與介導(dǎo)β細(xì)胞功能障礙和/或由高血糖、氧化應(yīng)激、細(xì)胞毒性因子、糖尿病前期與糖尿病引起的代償機(jī)制。對(duì)人2型糖尿病胰島進(jìn)行的研究強(qiáng)調(diào)，這些miRNA家族可能在人類2型糖尿病中起重要作用3。然而，涉及調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌的α細(xì)胞特異性miRNA并不多見；但控制胰高血糖素分泌對(duì)維持血糖穩(wěn)定是至關(guān)重要的2。因此，進(jìn)一步研究α細(xì)胞功能相關(guān)的miRNA至關(guān)重要。

miRNA介導(dǎo)β細(xì)胞功能

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)α細(xì)胞和β細(xì)胞中miRNA功能總結(jié)

胰島α細(xì)胞特異性miRNA的新進(jìn)展

一項(xiàng)在非糖尿病和2型糖尿病人群捐贈(zèng)的胰島中進(jìn)行的研究顯示，與miRNA-215、miRNA-23a相比，僅miRNA-596表達(dá)在2型糖尿病胰島中顯著降低，且在胰腺內(nèi)，miRNA-596在α細(xì)胞中高度表達(dá)，較其他細(xì)胞系表達(dá)更顯著，提示miRNA-596是α細(xì)胞特異性miRNA。眾多研究進(jìn)一步探索了α細(xì)胞特異性miRNA-596對(duì)α細(xì)胞功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA-596表達(dá)與KCNN4表達(dá)、SIK1表達(dá)和SLC1A7表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)。

KCNN4全稱為Ca2+激活K+通道蛋白基因4，KCNN4可編碼小電導(dǎo)體Ca2+刺激K+通道SK4，SK4敲除小鼠葡萄糖耐量改善。

SLC1A7基因可編碼鈉依賴性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（EAAT5，一種興奮的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，由Na+與K+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)驅(qū)使）。α細(xì)胞比β細(xì)胞SLC1A7具有更顯著的表達(dá)。

SIK1，即鹽誘導(dǎo)激酶1基因，與胎兒期相比，SIK1在成年期α細(xì)胞表達(dá)較弱。已有研究證明SIK1基因敲除小鼠胰島素分泌增加。cAMP依賴的miRNA協(xié)同調(diào)節(jié)是通過SIK調(diào)控的CRTC1*部分介導(dǎo)的，在調(diào)節(jié)胰島素分泌中起重要作用4。

*CRTC1:cAMP調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄共激活因子1

綜上所述，糖尿病中胰高血糖素分泌受損，miRNA參與胰島α與β細(xì)胞識(shí)別與功能形成，其中miRNA對(duì)于細(xì)胞代償和調(diào)節(jié)來說至關(guān)重要，若代償調(diào)節(jié)失敗則會(huì)導(dǎo)致α細(xì)胞功能紊亂。目前關(guān)于α細(xì)胞研究比較有限，未來仍需更多研究來進(jìn)一步確認(rèn)α細(xì)胞特異性miRNA的作用。在治療上可針對(duì)拮抗miRNA，或者將miRNA作為生物標(biāo)志物等，來影響胰島素及胰高血糖素的分泌，從而作為2型糖尿病診斷治療的新方向。