胰島素依賴型糖尿病是一種以β細胞減少或功能障礙為特點的、復雜的多因素疾病。胰腺β細胞的大小、對葡萄糖的反應性、胰島素的分泌能力以及前體細胞分化的潛力都有很大的異質(zhì)性,了解這些功能異質(zhì)性背后的機制有助于發(fā)現(xiàn)新的β細胞再生方法。ErikBader團隊發(fā)現(xiàn),F(xiàn)ltp(Wnt/PCP*的效應器和報告基因)可以作為一個標記基因來把內(nèi)分泌細胞分為兩個亞群,并且區(qū)分出成熟的β細胞的增殖能力。本期胰島β細胞專題,我們將為大家分享這項研究的具體結(jié)果及發(fā)現(xiàn)。
胰島細胞異質(zhì)性可能是由內(nèi)分泌細胞的終端分化和平面偏振狀態(tài)決定的
1966年,大鼠胰腺灌流方法由Sussman等學者首次建立,并先后由Assan、Giroix等進行了改進和完善,此后廣泛應用于大鼠胰島β細胞胰島素分泌動力學研究。下面是具體的操作流程:
為了在分子水平驗證組織極性的建立,ErikBader團隊建立了FltpZV敲入/敲除小鼠模型,檢測了小鼠出生后不同時間段和成年后Fltp的活性以及在成年小鼠的不同胰腺細胞中的活性。研究發(fā)現(xiàn),在新生胰島的發(fā)育過程中,胰島細胞異質(zhì)性的發(fā)生可能是由內(nèi)分泌細胞的終端分化和平面偏振狀態(tài)決定的。
FVR:Fltp啟動子驅(qū)使的組蛋白2b(H2B)-Venus報告基因,其活性僅限于在已建立PCP下的終端分化細胞中。
新生胰島β細胞成熟過程中,F(xiàn)VR+β細胞的分布數(shù)量
成年期小鼠內(nèi)分泌細胞譜系中表達FVR的數(shù)量
FVR?和FVR+β細胞會對環(huán)境刺激做出不同的反應
隨后,ErikBader團隊把注意力放在β細胞上,首先研究了在機體不同狀態(tài)下FVR?和FVR+β細胞的增殖能力,然后把FltpZV/+鼠的成熟胰島分離出來,在各亞群層面上進行全基因組mRNA表達水平的測定。他們發(fā)現(xiàn)有997個基因在FVR?和FVR+的內(nèi)分泌細胞上存在1.5倍以上的表達差異。進一步分析表明,F(xiàn)VR?的亞群中,Wnt和MAPK信號轉(zhuǎn)換相關的基因表達量更高,F(xiàn)VR+的亞群中,成熟β細胞功能相關的基因表達量更高。
FVR+和FVR-細胞亞群中Ki-67表達細胞的激光掃描共聚焦顯微鏡圖像
Ki-67表達的β細胞數(shù)量
注:Ki67是一種增殖細胞相關的核抗原,數(shù)值越高,表明增殖越活躍。
這兩個亞群細胞在基因表達上的差異可能預示著它們對環(huán)境的刺激會做出不同的反應。為了驗證這點,該團隊利用細胞譜系追蹤的實驗方法,發(fā)現(xiàn)Fltp譜系陰性細胞轉(zhuǎn)化成了陽性細胞。
該團隊還把FltpT2AiCre/+和Gt(ROSA)26mTmG的胰島細胞移植到小鼠的眼睛中,并發(fā)現(xiàn)一開始由于營養(yǎng)物質(zhì)供應缺乏,胰島的體積呈縮小趨勢;在移植的13天后,除了血管再生和胰島體積減小,還檢測到相應的Fltp譜系陰性細胞體積增大、數(shù)量增多,F(xiàn)ltp譜系陽性細胞體積減小、數(shù)量減少;在移植4周后,F(xiàn)ltp譜系陽性亞群重新恢復。
高糖飲食導致胰島體積增大,β細胞增生肥大
隨后,團隊又在高脂飲食的小鼠模型上研究各內(nèi)分泌細胞亞群的代謝情況。發(fā)現(xiàn)高脂飲食導致胰島素抵抗和代償性的β細胞增生肥大,但是導致β細胞功能紊亂的機制還不明確。在高脂飲食喂養(yǎng)八周后,團隊觀察到胰島體積在穩(wěn)定增大,且Fltp譜系陽性細胞橫截面積也逐漸增大。
團隊在分子機制上的研究發(fā)現(xiàn)3D結(jié)構和Wnt/PCP通路的活躍可以誘導β細胞的成熟,增加葡萄糖刺激的胰島素分泌。該研究開辟了探究胰島再生調(diào)節(jié)路徑的新方法,并為基于成熟β細胞的移植和再生的治療方法提供了更大的可能。
有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶,保護及促進肝細胞再生功能,主要用于治療急性肝炎,慢性肝炎和肝硬化等癥。
健客價: ¥29.91.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者,尤其是肥胖者,還可能有減輕體重的作用。 2.對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類或胰島素合用以改善血糖控制。
健客價: ¥5.5有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、保護及促進肝細胞再生功能。主要用于急性肝炎、遷延型慢性肝炎和肝硬化等癥。
健客價: ¥56適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2~3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者,這類糖尿病患者的胰島β細胞需有一定的分泌胰島素功能,且無急性并發(fā)癥(如感染創(chuàng)傷、酮癥酸中毒等),不合并妊娠,無嚴重的慢性并發(fā)癥。
健客價: ¥20溫腎健髓,益氣養(yǎng)陰,生血止血。用于再生障礙性貧血,白細胞減少癥、血小板減少癥,骨髓增生異常綜合癥及放療和化療引起的骨髓損傷、血細胞減少,屬腎陽不足,氣血兩虛證者。
健客價: ¥53主要用于慢性肝炎有明顯活動性患者的輔助治療。
健客價: ¥331.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病,特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生; 3.本品也可與磺脲類口服降糖藥合用,具協(xié)同作用。
健客價: ¥32適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2~3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者,這類糖尿病患者的胰島b 細胞需有一定的分泌胰島素功能,且無急性并發(fā)癥(如感染、創(chuàng)傷、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等)。
健客價: ¥14.9用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥2.4用于原發(fā)性血小板減少性紫癲、再生障礙性貧血、白細胞減少癥,亦可用于銀屑病。
健客價: ¥27用于免疫功能低下、反復呼吸道感染、各種原因所致的白細胞減少癥;再生障礙性貧血及腫瘤的輔助治療,減輕放療、化療對造血系統(tǒng)的副作用。
健客價: ¥31.2適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2-3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者,這類糖尿病患者的胰島β細胞需有一定的分泌胰島素功能,且無急性并發(fā)癥(如感染、創(chuàng)傷、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等),不合并妊娠、無嚴得的慢性并發(fā)癥。
健客價: ¥91、用于全身纖溶亢進所致的出血,如白血病、再生不良性貧血、紫癜等,以及手術中和手術后的異常出血。 2、用于局部纖溶亢進所致異常出血,如肺出血、鼻出血、生殖器出血、腎出血、前列腺手術中盒術后的異常出血。
健客價: ¥195用于治療骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎和強直性脊椎炎等引起的疼痛和炎癥的癥狀治療,能促進關節(jié)軟骨再生修復。還可用于治療慢性多發(fā)性關節(jié)炎,手術后痛,外傷后疼痛,頸肩痛、腰腿痛,頭痛、偏頭痛、扭傷、勞損等。
健客價: ¥6.5健脾生血,補腎填精。用于脾腎兩虛,精血不足所致的面色無華、眩暈氣短、體倦乏力、腰膝酸軟;缺鐵性貧血、慢性再生障礙性貧血見上述證候者。
健客價: ¥26.5用于免疫功能低下、反復呼吸道感染、白細胞減少癥和再生障礙性貧血及腫瘤的輔助治療,減輕放、化療對造血系統(tǒng)的副作用。
健客價: ¥16適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度Ⅱ型糖尿病,病人胰島b細胞有一定的分泌胰島素功能,并且無嚴重的并發(fā)癥。
健客價: ¥3適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度Ⅱ型糖尿病,病人胰島細胞有一定的分泌胰島素功能,并且無嚴重的并發(fā)癥。
健客價: ¥2單獨使用本品,建議聯(lián)合飲食及運動療法,達到控制非胰島素依賴型(2型)糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。
健客價: ¥33治療季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎,常年性非過敏性鼻炎,預防鼻息內(nèi)切除后鼻息肉的再生,對癥治療鼻息肉。
健客價: ¥61.5用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度非胰島素依賴型糖尿病,病人β胰島細胞有一定的分泌胰島素功能,并且無嚴重的并發(fā)癥。
健客價: ¥1.8用于免疫功能低下、反復呼吸道感染、白細胞減少癥和再生障礙性貧血及腫瘤治療的輔助治療,減輕放、化療對造血系統(tǒng)的副作用和胃腸道反應。
健客價: ¥38補陰培陽,益腎健脾。用于再生障礙性貧血,白細胞缺乏癥,原發(fā)性血小板減少癥,紫癲。
健客價: ¥60適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2~3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者,這類糖尿病患者的胰島細胞需有一定的分泌胰島素功能,且無急性并發(fā)癥(如感染、創(chuàng)傷、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等),不合并妊娠,無嚴重的慢性并發(fā)癥。
健客價: ¥18