上期與大家分享了胰島領(lǐng)域的新技術(shù)，相信大家對胰島已有了進(jìn)一步的了解。接下來中華糖尿病學(xué)會胰島β細(xì)胞學(xué)組攜手菲糖新動為大家?guī)淼氖?月的最后一個專題——疾病進(jìn)展特征與案例分析。多年前，Eisenbarth等人針對1型糖尿病患者提出胰島衰竭的假說，然而隨著該領(lǐng)域相關(guān)研究的逐步深入，該假說不斷受到質(zhì)疑與挑戰(zhàn)。因此，專家就2017年1月發(fā)表在Diabetes雜志上的一篇文章進(jìn)行解讀，與大家分享1型糖尿病患者診斷前后胰島狀態(tài)變化的最新研究成果，旨在為早期預(yù)測糖尿病的發(fā)生提供新方向。

早在30多年前，Eisenbarth等人已提出1型糖尿?。═1DM）患者胰島衰竭的假說1,2，即在糖尿病診斷前，胰島自身抗體陽性人群的胰島功能（靜脈注射葡萄糖后第一時相分泌胰島素的峰值）已隨著時間的進(jìn)展呈線性下降。β細(xì)胞數(shù)量減少早在糖尿病前期就已發(fā)生，而遺傳和環(huán)境因素可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)中的β細(xì)胞受到攻擊，或可促進(jìn)β細(xì)胞功能障礙。

糖尿病診斷前胰島素峰值水平隨時間的變化

然而，隨著研究的深入，該假設(shè)不斷受到質(zhì)疑，主要包括以下幾個方面3-8：1.對研究本身受試者胰島功能時間點選擇的質(zhì)疑（測量時T1DM已經(jīng)發(fā)生）；2.新的研究表明，胰島β細(xì)胞數(shù)量并非成線性遞減，且胰島β細(xì)胞數(shù)量與其功能非正相關(guān)，即胰島功能低下不代表殘存的胰島β細(xì)胞數(shù)量少；3.β細(xì)胞功能紊亂可能已發(fā)生于抗體陽性患者的疾病早期，但β細(xì)胞數(shù)量下降可能發(fā)生于疾病后期；4.胰島β細(xì)胞存在暫時性的功能喪失。

近期，發(fā)表在Diabetes上的一篇文章發(fā)現(xiàn)9，抗體陽性且未發(fā)生T1DM的患者胰島中，胰島素原增加且β細(xì)胞團(tuán)塊依然存在。該研究選取了9例正常人（作為對照組）、13例抗體陽性（8例單個抗體陽性，5例兩個抗體陽性）且未發(fā)生T1DM的參與者和7例T1DM患者的胰腺切片進(jìn)行免疫熒光圖像采集分析。

胰島捐助者的特征

抗體陽性未發(fā)病組胰島的胰島素原面積顯著增加，β細(xì)胞數(shù)量未見減少

與對照組相比，抗體陽性未發(fā)病組捐助者胰島的胰島素原面積在胰頭、胰體、胰尾處均顯著增加，而胰島素面積雖然增加但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異，胰高血糖素面積未見差異。

不同組胰島不同區(qū)域的胰島素、胰島素原及胰高血糖素面積

下圖為共聚焦顯微鏡拍攝的免疫熒光照片，不難看出，在正常對照組中，前胰島素原靠近細(xì)胞核分布，且在高爾基體中，極少出現(xiàn)在其他區(qū)域。而抗體陽性的糖尿病前期患者胰島素原更廣泛地定位于多核區(qū)域（Golgi）和囊泡室（分泌囊泡）區(qū)域.

與對照組相比，無論是單個抗體陽性還是兩個抗體陽性的患者，其胰島β細(xì)胞數(shù)量均未見減少。

不同組胰島β細(xì)胞數(shù)量的變化

抗體陽性未發(fā)病組胰島素原/胰島素的比值顯著增高

為了進(jìn)一步探討胰島素原和胰島素的關(guān)系，將兩者的比例作為一個潛在的胰島功能評估指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論在胰頭、胰體還是胰尾，抗體陽性組該比值均顯著增高。為了更直觀的展現(xiàn)結(jié)果，研究者在圖中標(biāo)注了一條胰島素原/胰島素=1:1的虛線，并通過ROC曲線進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胰島素原-胰島素區(qū)域曲線下面積增加，提示T1DM的發(fā)病風(fēng)險增加。

不同組胰島素原和胰島素的相關(guān)性

此外，進(jìn)一步分析其影響因素發(fā)現(xiàn)，胰島素原/胰島素比值與年齡、人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因和陽性抗體數(shù)相關(guān)。年齡在0-30歲、HLA存在DR3、DQ2或DQ8危險基因以及存在2種陽性抗體均為糖尿病高危人群。

胰島素原/胰島素比值的影響因素

T1DM患者胰島素原/胰島素比值增加，β細(xì)胞所占比例明顯減少

初發(fā)T1DM患者的胰高血糖素面積更高，胰島素和胰島素原面積更低，但胰島素原/胰島素比值仍增加。

不同組患者胰高血糖素、胰島素及胰島素原面積

取單個胰島分析，正常組和抗體陽性組α/β細(xì)胞比例未見區(qū)別，但發(fā)病組的α/β細(xì)胞比例較抗體陽性組明顯改變，β細(xì)胞所占百分比明顯減少，α細(xì)胞所占比例明顯增加。

不同組胰島內(nèi)α與β細(xì)胞的比例

得益于組織學(xué)技術(shù)，本研究首次發(fā)現(xiàn)在人糖尿病前期胰島素原分泌增加，并證實胰島素原-胰島素區(qū)域面積比值可作為評估早期β細(xì)胞功能障礙的指標(biāo)。同時，本研究也證明了先前學(xué)者關(guān)于β細(xì)胞數(shù)量在糖尿病前期并未減少的發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步補(bǔ)充完善了Eisenbarth描述的β細(xì)胞損失模型，但本文僅描述了現(xiàn)象并未探討機(jī)制。

綜上，該研究結(jié)果表明在抗體陽性的未發(fā)病階段，胰島β細(xì)胞數(shù)量并未減少，提示我們胰島β細(xì)胞可能只是暫時性喪失功能，仍有挽救的余地，而潛在的治療靶點應(yīng)選在T1DM未發(fā)病時，根據(jù)危險因素早篩選早干預(yù)，而胰島素原-胰島素的面積比值能夠早期預(yù)測糖尿病的發(fā)生。