隨著新型口服降糖藥的上市應(yīng)用，有關(guān)2型糖尿病口服藥物治療的指南近期紛紛進(jìn)行了更新。

本文綜合了2016年中國(guó)糖尿病防治指南、2016年ADA糖尿病診療指南、2017年AACE/ACE糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明和2017年ACP口服藥物治療2型糖尿病臨床實(shí)踐指南的內(nèi)容，從口服降糖藥的選擇和應(yīng)用流程、二甲雙胍一線用藥的地位、其他二線口服藥的用藥選擇三個(gè)方面進(jìn)行解讀。

口服降糖藥物的選擇和應(yīng)用流程

以上指南均提出所有治療策略的制定應(yīng)以個(gè)體化治療為原則，綜合考慮患者自我血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果、HbA1c水平、體重及其他并發(fā)癥情況，同時(shí)還要考慮藥物是否在市場(chǎng)上供應(yīng)、藥物價(jià)格、患者年齡、醫(yī)院以及其他健康狀況如腎病和肝病，把盡量減少低血糖和增重的風(fēng)險(xiǎn)放在首位。

在此原則上，2016年中國(guó)糖尿病防治指南和2016年ADA糖尿病診療均把體重作為了一個(gè)用藥的重要考慮因素。

中國(guó)糖尿病防治指南[1]把患者的肥胖情況作為選擇口服降糖藥的一個(gè)重要原則，并在此基礎(chǔ)上制定了降糖治療流程（圖1）。

肥胖或超重的2型糖尿病患者在飲食和運(yùn)動(dòng)不能滿意控制血糖的情況下，應(yīng)首先采用非胰島素促分泌劑類降糖藥物治療（有代謝綜合征或伴有其他心血管疾病危險(xiǎn)因素者應(yīng)優(yōu)先選用雙胍類藥物或格列酮類，主要表現(xiàn)為餐后高血糖的患者也可優(yōu)先選用α-糖苷酶抑制劑）。

兩種作用機(jī)制不同的藥物間可聯(lián)合用藥。如血糖控制仍不滿意可加用或換用胰島素促分泌劑。

非肥胖或超重的2型糖尿病患者在飲食和運(yùn)動(dòng)不能滿意控制血糖的情況下，可首先采用胰島素促分泌劑類降糖藥物或α-糖苷酶抑制劑。

如血糖控制仍不滿意可加用非胰島素促分泌劑（有代謝綜合征或伴有其他心血管疾病危險(xiǎn)因素者優(yōu)先選用雙胍類藥物或格列酮類，α-糖苷酶抑制劑適用于無(wú)明顯空腹高血糖而餐后高血糖的患者）。

2016年ADA糖尿病診療指南[2]雖沒有依據(jù)肥胖來(lái)進(jìn)行用藥分類，但強(qiáng)調(diào)了：

超重或肥胖的2型糖尿病患者選擇降糖藥物時(shí)，要考慮對(duì)體重的作用。

在可能的情況下，減少增加體重的藥物。

鑒于二甲雙胍對(duì)體重降低的顯著作用，因此如果沒有禁忌證且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物。

對(duì)某些BMI≥27kg/㎡的2型糖尿病患者，減肥藥物的應(yīng)用、飲食、體力活動(dòng)和行為的咨詢是有效的，必須權(quán)衡潛在的益處和潛在的藥物風(fēng)險(xiǎn)，如果3個(gè)月后患者對(duì)減肥藥物的應(yīng)答<5%，或者任何時(shí)間有安全性和耐受性的問題，應(yīng)該考慮停止用藥或更改藥物及治療方案。

在綜合比較了各類藥物在降糖療效、遠(yuǎn)期心血管疾病、低血糖、體重、胃腸道不良反應(yīng)等方面的差異性后，指南均提出了相應(yīng)的用藥流程，總體原則均是依據(jù)患者血糖水平進(jìn)行階梯式的遞增聯(lián)合用藥，在聯(lián)合用藥血糖仍控制不佳的情況下啟動(dòng)胰島素治療。

2016年ADA糖尿病診療指南[2]建議：

如果沒有禁忌證且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物。

如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3個(gè)月不能達(dá)到或維持HbA1c目標(biāo)，根據(jù)藥物特性加用第二種口服藥物、GLP-1受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素。

新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯高血糖癥狀和/或血糖或HbA1c水平明顯升高，考慮開始胰島素治療（單用或聯(lián)合其他藥物）。

對(duì)于沒有達(dá)到血糖目標(biāo)的2型糖尿病患者，不應(yīng)推遲胰島素的治療。（圖2）

2017AACE/ACE糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明[3]詳細(xì)列出了各種降糖藥物的特性（表1）。

共識(shí)指出：

新發(fā)糖尿病或輕度高血糖（糖化血紅蛋白＜7.5%）患者，生活方式基礎(chǔ)上加用降糖藥（最好用二甲雙胍），GLP-1受體激動(dòng)劑，SGLT-2抑制劑，DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮類藥物亦可作為初始治療藥物代替二甲雙胍，α-糖苷酶抑制劑、磺脲類和格列奈類也可以作為患者單藥治療的選擇。

在單藥治療血糖尚未達(dá)標(biāo)的患者，二甲雙胍應(yīng)繼續(xù)作為背景治療，并與其他藥物聯(lián)合使用（包括胰島素）。

糖化血紅蛋白＞7.5%的患者在生活方式基礎(chǔ)上可以二甲雙胍聯(lián)合另一種降糖藥治療，在二甲雙胍不耐受患者，可應(yīng)用兩種機(jī)制互補(bǔ)的藥物。

糖化血紅蛋白＞9%的患者如果沒有明顯癥狀出現(xiàn)，可聯(lián)合應(yīng)用第三種降糖藥或使用兩種藥物的最大劑量進(jìn)行治療，但有癥狀的患者增加胰島素可獲得更大的益處，當(dāng)患者血糖下降時(shí)，劑量應(yīng)該降低以維持控制。

在此用藥過(guò)程需注意以下幾點(diǎn)：

①雖然一些降糖類藥物發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低（如二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑，SGLT-2抑制劑，DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮類藥物），但當(dāng)聯(lián)合胰島素促分泌劑或外源性胰島素治療時(shí)仍然可以出現(xiàn)顯著低血糖，當(dāng)這樣的組合使用，應(yīng)考慮降低胰島素分泌和胰島素劑量以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

②許多降糖藥（如二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑，SGLT-2抑制劑，一些DPP-4抑制劑，α-糖苷酶抑制劑，磺脲類）都在腎功能受損的患者中受限，可能需要調(diào)整劑量或特殊的預(yù)防措施。

③一般來(lái)說(shuō)，對(duì)輕到中度肝病，降糖治療不需要進(jìn)行調(diào)整，但可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

2017ACP實(shí)踐指南[4]首先分析了各類藥物的單藥和聯(lián)合用藥的特點(diǎn)，得出以下結(jié)論：

目前有限的證據(jù)提示二甲雙胍和磺脲類相比可以降低全因死亡率、心血管死亡率、心血管發(fā)病率。

大部分藥物降低HbA1c水平是相似的，DPP-4抑制劑降低HbA1c水平低于二甲雙胍或磺脲類藥物，所有的二甲雙胍聯(lián)合治療優(yōu)于二甲雙胍單藥治療。

在降低體重方面，二甲雙胍優(yōu)于磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物或DPP-4抑制劑，二甲雙胍聯(lián)合SGLT-2抑制劑降低體重優(yōu)于二甲雙胍單藥治療，噻唑烷二酮類藥物和磺脲類藥物，單獨(dú)或聯(lián)合治療均會(huì)引起體重增加。

SGLT-2抑制劑單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療均降低收縮壓，優(yōu)于二甲雙胍單藥治療。

二甲雙胍增加胃腸道不良反應(yīng)。

磺脲類增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

噻唑烷二酮增加心衰。

SGLT2抑制劑增加生殖器霉菌感染的機(jī)率。

總結(jié)

1.二甲雙胍為2型糖尿病一線治療藥物，并注意與生活方式改善相結(jié)合。因?yàn)槠淇捎行Ы档脱乔遗c體重下降和低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，與其他糖尿病藥物相比更便宜。

2.當(dāng)需要聯(lián)合二線口服藥物時(shí)，可考慮磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、SGLT2抑制劑或DPP-4抑制劑。

二甲雙胍一線用藥的地位和應(yīng)用

鑒于二甲雙胍有效降糖性、增重副作用小以及價(jià)格優(yōu)勢(shì)，在患者耐受的情況下仍為2型糖尿病的首選藥物，但非肥胖的患者或其他情況下，其他藥物亦可以代替二甲雙胍作為首選用藥。

另外自2016年4月開始FDA放寬了二甲雙胍的應(yīng)用限制，中度慢性腎臟疾病患者（腎小球?yàn)V過(guò)率，30～60毫升/分鐘/1.73m2）也可應(yīng)用。研究數(shù)據(jù)顯示，這類患者應(yīng)用二甲雙胍后乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)顯著增加，但對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率低于45毫升/分鐘/1.73m2的患者不應(yīng)啟用二甲雙胍，30～45毫升/分鐘/1.73m2患者每日總劑量應(yīng)減少，重度慢性腎臟病患者（<30ml/分鐘/1.73m2）仍禁用。

2000～2500毫克/天的二甲雙胍具有良好的降糖效果，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低，還可以促進(jìn)減肥，與磺脲類藥物相比具有較大的心血管安全性。高達(dá)16%的服用二甲雙胍的患者存在維生素B12吸收不良和/或缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致貧血和外周神經(jīng)病變發(fā)展，因此在服用二甲雙胍并具有神經(jīng)病變的患者中，應(yīng)監(jiān)測(cè)B12并給予補(bǔ)充。

二線口服降糖藥的選擇

指南還對(duì)其他的口服降糖藥的應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，新型口服降糖藥SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑在二線用藥中的地位有所提升，2017ACP指南明確指出：

磺脲類和噻唑烷二酮類藥物不作為二線治療藥物首選，可以同時(shí)作為二線藥物平行選擇。

磺脲類藥物價(jià)格便宜且應(yīng)用多年，但與體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但是對(duì)于正接受磺脲類藥物、并無(wú)不良影響出現(xiàn)且血糖控制良好的患者治療方案保持不變可能更合理。

作為二甲雙胍的聯(lián)合藥物，考慮到心血管死亡率、HbA1c水平、體重、收縮壓和心率控制，SGLT2抑制劑優(yōu)于磺脲類藥物；

考慮到體重和收縮壓控制，SGLT2抑制劑優(yōu)于DPP-4抑制劑，不過(guò)SGLT2抑制劑與生殖器霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；

在長(zhǎng)期全因死亡率、長(zhǎng)期CVD死亡率和CVD發(fā)病率上，DPP-4抑制劑優(yōu)于磺脲類藥物；

在短期CVD發(fā)病率上，DPP-4抑制劑優(yōu)于噻唑烷二酮類藥物吡格列酮，因?yàn)槠淇梢越档突颊唧w重。

但是FDA亦發(fā)出警告，DPP-4抑制劑阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，尤其是已經(jīng)存在心臟或腎臟疾病的患者。

2017AACE共識(shí)還提及：α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGIS）有適度地降低A1C和低血糖風(fēng)險(xiǎn)的影響。臨床試驗(yàn)顯示糖耐量受損和糖尿病患者心血管疾病的獲益。副作用（如腹脹、脹氣、腹瀉）限制了它們?cè)诿绹?guó)的使用。這些藥物在CKD患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。格列奈類有所降低A1C作用，半衰期短，而且比磺脲類低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。