糖尿病是一種古老的疾病，從發(fā)現(xiàn)糖尿病至今有一千多年的歷史，隨著時代的變遷和人類社會的進(jìn)步，糖尿病發(fā)病類型和特點隨著外界生存環(huán)境的變化也悄然發(fā)生了變化，從食物的匱乏到生活的富足和現(xiàn)代化，糖尿病也由1型發(fā)病為主發(fā)展為以2型發(fā)病為主。研究者們對糖尿病的認(rèn)識和治療也隨著糖尿病發(fā)病特點的變化而不斷的深入。

一百多年前，胰島素的發(fā)現(xiàn)挽救了無數(shù)人的生命，研究者們對胰島素研發(fā)的腳步從古至今從未停止，從動物胰島素的提取、純化、基因生物合成、到分子結(jié)構(gòu)改變的類似物的誕生，無疑改變了無數(shù)糖尿病患者的命運(yùn)。糖尿病患者從最初只能活下來到并發(fā)癥的減少再到目前生活高質(zhì)量和壽命大幅度的延長，這些無疑得歸功于胰島素研發(fā)的進(jìn)步、不斷創(chuàng)新與大膽的超越。基礎(chǔ)胰島素的研發(fā)、創(chuàng)新和超越最能代表人們對糖尿病認(rèn)識和治療理念的飛躍。

基礎(chǔ)胰島素的誕生

我們都知道，人體自然基礎(chǔ)胰島素分泌是指24小時胰島細(xì)胞持續(xù)脈沖式分泌的微量胰島素（約0.5-1單位/小時），而最初得到的動物胰島素作用持續(xù)時間只有6-8小時，顯然不能滿足患者對基礎(chǔ)胰島素的需要，只有延長它的作用時間方作為基礎(chǔ)胰島素使用，如何才能延長它的作用時間呢？

胰島素分子為晶體狀，由6個胰島素分子和2個鋅離子形成含鋅胰島素的六聚體，這是胰島素在β細(xì)胞中的儲存形式；但真正要被人體吸收它是以單聚體的形式，也就是說胰島素必須從六聚體經(jīng)過裂解變成單聚體才能發(fā)揮降糖作用。于是研究者通過將堿性物質(zhì)加入胰島素中并與之混合，改變胰島素pH值，使其更接近人的體液pH值，溶解度更低，釋放自然放慢速度，這樣六聚體可“緩慢”裂解成單聚體而達(dá)到延長在體內(nèi)的作用時間，另外，通過增加的鋅離子的濃度，也可延長胰島素的作用時間。這種堿性物質(zhì)就是魚精蛋白，它與胰島素1：1混合，就成為目前的中效低精蛋白鋅胰島素(NPH)，雖然這種創(chuàng)新只將胰島素的作用時間由以往6-8小時延長至12-16小時，但也是胰島素歷史上的一大革命，然而距正常人體基礎(chǔ)胰島素的作用時間24小時，仍然有較大的距離，因作用時間只有12-16小時，所以臨床上常常出現(xiàn)夜間低血糖，凌晨高血糖的現(xiàn)象。

基礎(chǔ)胰島素質(zhì)的飛躍

隨后，分子生物學(xué)突飛猛進(jìn)，生物合成胰島素成為可能，從而可以通過改變胰島素分子的氨基酸排列順序來延長作用時間，人類胰島素發(fā)展史上第一個長效胰島素類似物甘精胰島素誕生，真正持續(xù)時間長達(dá)24小時的基礎(chǔ)胰島素也就此誕生，也是胰島素發(fā)展史上的一次質(zhì)的飛躍。甘精胰島素的誕生滿足了人體對基礎(chǔ)胰島素的需要，與NPH相比能顯著降低低血糖的風(fēng)險[2]。長效胰島素類似物甘精胰島素由于分子結(jié)構(gòu)的改變，使其堿性顯著增強(qiáng)，當(dāng)它注射到人體皮下（弱堿性環(huán)境）后，因酸性溶液被中和而形成的微小沉淀可持續(xù)緩慢釋放，繼而吸收入血也慢，半衰期可達(dá)12小時，每日一次注射，用于24小時基礎(chǔ)胰島素覆蓋，低血糖的發(fā)生風(fēng)險更低。

人類對胰島素完美的的追求從未停止，創(chuàng)新不斷，地特胰島素的誕生使長效基礎(chǔ)胰島素類似物又向前邁進(jìn)一大步。地特胰島素是在人胰島素的基礎(chǔ)上僅對B鏈末端進(jìn)行了修改，保持A鏈的穩(wěn)定，這種分子結(jié)構(gòu)的改造，使其安全性更好，也是妊娠糖尿病患者可以安全使用的分子基礎(chǔ)。地特胰島素還有另一特點是進(jìn)入外周血液循環(huán)后，可高密度地與白蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合(98%~99%)，進(jìn)一步減緩其向靶組織和血液循環(huán)擴(kuò)散的速度，構(gòu)成胰島素單體穩(wěn)定規(guī)律的釋放，使其在體內(nèi)能保持24h穩(wěn)定一致的代謝特性。

基礎(chǔ)胰島素進(jìn)一步飛躍升華

本著對更新、更優(yōu)方案的不懈追求，研究者想到把單六聚體設(shè)計為多個六聚體的混合體，實現(xiàn)超長效穩(wěn)定脈沖性的釋放。在人胰島素分子的骨架進(jìn)行改造進(jìn)一步提高胰島素的疏水性，使之更易形成六聚體；加鋅離子，聚合成多六聚體緩慢釋放單體；加苯酚為進(jìn)一步促進(jìn)胰島素空間結(jié)構(gòu)的形成和構(gòu)象改變，讓雙六聚體末端開放，結(jié)合另外一個雙六聚體，形成多個六聚體，實現(xiàn)了穩(wěn)定而持久的胰島素單體脈沖性釋放，經(jīng)過研究者這一番膽大心細(xì)的打磨之后，超長效的德谷胰島素脫穎而出，其中德谷胰島素的半衰期可達(dá)25小時，持續(xù)時間高達(dá)42小時，這種超長效穩(wěn)定脈沖性的釋放與甘精胰島素相比較，血糖更平穩(wěn)，減少了血糖波動所帶來的機(jī)體損傷，德谷胰島素與甘精胰島素相比較最大的突破是明顯延長了血糖在正常范圍內(nèi)的持續(xù)時間[3]。

創(chuàng)新胰島素對血糖控制維度管理的貢獻(xiàn)

隨著對血糖認(rèn)識的不斷深入，人們對血糖的要求不再局限于空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、HbA1c和血糖波動四個維度，人們發(fā)現(xiàn)血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR），對糖尿病人非常重要，一項納入18項隨機(jī)對照研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）和HbA1c之間存在線性關(guān)系[4]，TIR能更好的反映相同HbA1c時低血糖的發(fā)生狀況和血糖變異程度[5]。而且，中國及國外多個研究證實，TIR與糖尿病患者視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)[6]。隨著對TIR與糖尿病相關(guān)性的認(rèn)知不斷深化，2019年《TIR國際共識推薦》針對1型糖尿?。═1DM）/2型糖尿病（T2DM）、老年或高風(fēng)險T1DM/T2DM、T1DM合并妊娠、T2DM合并妊娠/妊娠糖尿病四類人群，確定了個體化的TIR目標(biāo)值[7]，為臨床實踐提供了依據(jù)。因此，理想的血糖控制既要關(guān)注平均血糖，又要關(guān)注血糖變異性的五維管理。

那在血糖控制的五維管理中，不斷創(chuàng)新的胰島素是否可以促成“五維一體”？有研究證實德谷胰島素，不僅能改善HbA1c、空腹血糖，還能減少低血糖風(fēng)險，減少胰島素劑量[9]，是唯一能夠?qū)崿F(xiàn)血糖變異性的五維管理的胰島素。而且，與甘精胰島素相比，德谷胰島素降糖療效的日內(nèi)變異性和降糖療效的日間變異性更低[10]，其中降糖療效的日間變異性為甘精胰島素的1/4[11]。這讓人看到了胰島素自班庭發(fā)現(xiàn)后創(chuàng)新的傳承力量，也讓患者的降糖方案越來優(yōu)化！

目前，對糖尿病的認(rèn)識越來越深刻，管理也越來越全面，胰島素等各類降糖藥物也在創(chuàng)新追趕與超越，但糖尿病患病率的增長速度也在刷新，尤其是我國在改革開放這40多年呈現(xiàn)了直線上升。因此，迎難而上創(chuàng)新研發(fā)降糖藥固然重要，但我們更應(yīng)該積極行動起來，以更健康的方式生活和工作，遠(yuǎn)離糖尿病讓新藥創(chuàng)新的步子實現(xiàn)更完美的“超越”。