糖尿病不可怕，可怕的是它帶來的一系列并發(fā)癥，包括視網膜病變、卒中、心血管疾病、神經病變、糖尿病腎病等。而根據相關的研究，糖尿病腎病已經成為了終末期腎病的首位原因。

臘月，眾多內分泌大咖齊聚山城重慶，舉行了新一期的“合享沙龍”。大會由來自重慶醫(yī)科大學附二院的楊剛毅教授主持，來自重慶醫(yī)科大學附二院的劉東方教授就早期聯合治療與糖尿病腎病患者的血糖管理闡述了自己的見解與經驗，與會的各位學者專家也對此展開了激烈探討。

糖尿病合并癥預防：早期強化治療或將贏先機

說起2型糖尿?。?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/' target='_blank'>T2DM）早期聯合用藥，就必須要提到UKPDS研究，它是第一個關注T2DM新診斷患者，嚴格血糖控制對遠期并發(fā)癥影響的研究，該研究的發(fā)布也奠定了今天二甲雙胍作為一線治療路徑的基礎。UKPDS10年結果表明：早期強化治療是可以顯著降低糖尿病相關的微血管病變，心肌梗死及任何原因引起的死亡風險[1]。該研究衍生出了“早期血糖管理會帶來長期獲益”的觀點。后續(xù)也陸續(xù)開展了其他的強化治療研究，VADT研究15年結果表明：在VADT人群中，血糖控制和主要心血管事件之間的關聯幾乎可以被近3年的平均HbA1c水平所解釋，沒有證據提示前期5.6年的強化血糖控制有“代謝記憶”效應[2]。

為什么兩份研究會得出不一樣的結論？

專家認為原因是研究對象不同，只有UKPDS研究納入的是新診斷T2DM患者，而其他VADT/ACCORD研究納入的是病程超過10年以上，且有半數患者已經合并血管病變的患者，這就說明：治療時機很關鍵，如果希望患者在未來有好的心血管獲益，就要盡可能早地進行早期的血糖管理。

其實對于T2DM早期聯合治療，國內外各大指南均已經有推薦：2019AACE/ACE指南：單藥治療3個月不達標或HbA1c>7.5%即可早期聯合治療[3]（圖2）。2019ADA糖尿病診療指南：對實際HbA1c比目標HbA1c≥1.5%的患者啟動早期聯合治療[4]。

UPKDS、ADOPT、VERIFY都是針對早期T2DM患者的研究，但唯有今年9月在第55屆歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）年會上公布的VERIFY研究是采取聯合治療，選取的藥物是二甲雙胍+二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，從研究結果來看，相比傳統(tǒng)階梯治療，早期聯合有助于克服臨床惰性，減少高血糖暴露時間[6]。

其主要終點結果顯示：與二甲雙胍單藥治療相比，維格列汀（50mg，每天兩次）與二甲雙胍（個體化劑量1000~2000mg，每天）早期聯合可顯著減少起始治療失敗相對風險49%（HR=0.51P<0.0001）。且相對于單藥起始治療的策略，采用早期聯合策略的患者將會多獲得2年血糖良好控制的時間[7]。

次要終點顯示：當所有患者接受聯合治療時，早期聯合治療策略也顯示出較低的繼發(fā)失敗率。早期聯合治療組與二甲雙胍單藥治療組安全性無差異，均顯示出良好的耐受性和安全性，兩組低血糖發(fā)生率均低。

VERIFY研究為后續(xù)的指南制定提供了更多早期聯合治療的證據，研究結果的后續(xù)分析正在進行中，未來幾個月將在國際和地區(qū)醫(yī)學會議以及科學期刊上公布數據，期待它的大放異彩。

糖尿病腎病患血糖管理，“武器”選擇是關鍵

《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》指出，中國成人T2DM患者糖尿病腎病患病率約為10%~40%[8]，且隨病程進展逐年升高（圖4）。越來越多的研究開始關注腎臟終點，如何更好地管理糖尿病腎病患者的血糖，儼然成為了內分泌醫(yī)生不可或缺的“功夫”。

圖4中國糖尿病患者糖尿病腎臟疾病患病情況

劉東方教授表示，在臨床上T2DM合并慢性腎臟病的患病率很高，且嚴重的影響了病人的生活質量，糖尿病是終末期腎病的首要原因，所以在降糖藥的選擇中也需權衡利弊，選用有利于控制并發(fā)癥或不加重并發(fā)癥的抗高血糖藥物。糖尿病腎病臨床使用口服降糖藥物有3個關注點：

藥量蓄積：對于中重度腎功能不全的患者，使用降糖藥物，由于患者腎功能不全，會不會造成藥量的蓄積，給患者帶來額外的風險？

藥量剩余：對于T2DM血液透析患者，透析后患者的體內藥量是否有損失，會不會造成嚴重的低血糖事件？

安全性：降糖藥會不會給患者帶來其他額外風險，如心血管、肝、腎等？

最新日本真實世界研究：DPP-4抑制劑是門診單藥處方最多的藥物（56.8%）；在合并有腎臟疾病的患者或者合并有冠心病和卒中的患者處方最多[9]。使用pudmed檢索，統(tǒng)計DPP-4抑制劑中在腎功能不全患者中相應的試驗，維格列汀用于腎功能不全患者的研究是納入患者數量多，患者類型全面，多個研究表明維格列汀心腎功能不全患者血管、肝臟、腎臟等安全性良好[10-14]。其主要代謝產物LAY151沒有藥理活性，對機體無損害，因此不會引起藥量的蓄積、不會給患者帶來額外的風險[15]。

2019年中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南對于現有的除胰島素外的降糖藥物做了總結，目前除胰島素外的口服降糖藥物選擇很多，但真正適用于終末期腎病、透析患者的卻不多[16]。

對于透析患者，血液透析可去除維格列汀至有限水平（給藥后4小時經3~4小時血液透析為3%）；透析可去除其主要水解代謝產物（LAY151），維格列汀無法通過透析去除；所以T2DM血液透析患者，服用維格列汀基本不會造成藥量的損失[15]。同時，長期研究發(fā)現，無論是起始服用維格列汀，或是替代服用維格列汀，T2DM血液透析患者的糖化白蛋白(GA)水平均有明顯的改善[17]。

討論與總結

在專家們精彩的分享之后，會議現場展開了激烈的討論。有專家認為糖尿病腎病患者的血糖控制應遵循個體化原則，選擇藥物時需要考慮腎小球濾過率（eGFR）值，在針對4-5期的糖尿病腎病患者選擇降糖方案時，更應該考慮以GA進行評估。治療時，選擇對腎臟安全的藥物是基礎。

DPP-4抑制劑目前在臨床中的應用經驗豐富，糖尿病合并各期腎病均可使用，維格列汀因其循證豐富在臨床使用中更有優(yōu)勢。在場專家表示認可早期聯合的重要性，但也需應具體情況而定，尤其對老年患者，HbA1c控制目標可適當放寬。各類并發(fā)癥往往是影響患者生活質量的重要因素，早期強化聯合治療能搶占預防先機，帶來長期獲益。

大會的最后楊剛毅教授對本次沙龍進行了總結：

早期聯合治療能夠早期更好的降低HbA1c，增加長期獲益的幾率。VERIFY研究為這種治療策略優(yōu)于階梯治療在長期的血糖控制或者減慢糖尿病的進展提供了證據支持。維格列汀對于糖尿病腎病患者不會造成藥量的蓄積，血透患者不會造成藥量的損失，強效降糖同時兼顧安全性，真正做到賦能糖尿病腎病患者的管理。