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復(fù)旦醫(yī)學(xué)專(zhuān)家首度發(fā)現(xiàn)致白血病發(fā)生的關(guān)鍵蛋白工作機(jī)制

2014-11-11 來(lái)源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院雙聘教授徐彥輝及其課題組成員博士研究生郭雪、王玲發(fā)現(xiàn),人體內(nèi)一種名叫“dnmt3a”蛋白酶在抑制狀態(tài)和激活狀態(tài)下的三維晶體結(jié)構(gòu)
  復(fù)旦大學(xué)11日披露,該校生物醫(yī)學(xué)研究院相關(guān)課題組經(jīng)4年多潛心研究,首次發(fā)現(xiàn)在白血病發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白的工作機(jī)制。該研究對(duì)日后設(shè)計(jì)出相關(guān)藥物,治療白血病等有重大意義。
 
  復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院雙聘教授徐彥輝及其課題組成員博士研究生郭雪、王玲發(fā)現(xiàn),人體內(nèi)一種名叫“dnmt3a”蛋白酶在抑制狀態(tài)和激活狀態(tài)下的三維晶體結(jié)構(gòu),成功揭示了“dnmt3a”蛋白酶是如何在人體基因DNA上精確建立“甲基化修飾”的機(jī)制。
 
 
  研究人員告訴記者,人體基因組DNA是生命遺傳信息的基本載體,生命延續(xù)和繁衍需要DNA上的一種“甲基化修飾”,“dnmt3a”是一種存在于人體內(nèi)的蛋白酶,它具有在DNA基因上建立“甲基化修飾”的特殊本領(lǐng)。而“甲基化修飾”具有調(diào)控人體內(nèi)特定基因的表達(dá)和決定細(xì)胞命運(yùn)的作用,可使細(xì)胞發(fā)生程序化的改變,在人體發(fā)育過(guò)程中有至關(guān)重要的作用。比如,在人胚胎早期發(fā)育過(guò)程中,由“dnmt3a”參與產(chǎn)生的基因組上“甲基化修飾”的改變決定胚胎細(xì)胞分化成為多種不同的細(xì)胞類(lèi)型,如肌肉細(xì)胞,肝臟細(xì)胞,神經(jīng)細(xì)胞和血液細(xì)胞等。
 
  同時(shí),“甲基化修飾”還相當(dāng)于一個(gè)“開(kāi)關(guān)”,決定著特定基因的表達(dá)或失活。如果甲基化模式紊亂,就會(huì)導(dǎo)致許多癌癥及發(fā)育失調(diào)綜合征(如面部異常綜合征等)發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn),在急性骨髓性白血病患者中,“dnmt3a”蛋白酶基因經(jīng)常是突變的,而且這種攜帶基因突變的患者染病后往往預(yù)后更差。長(zhǎng)期以來(lái),各國(guó)科學(xué)家雖然知道“dnmt3a”突變與癌癥發(fā)生有關(guān),但dnmt3a是如何在DNA基因組上精確建立“甲基化修飾”的,一直是世界研究的難點(diǎn)。
 
  徐彥輝課題組經(jīng)4年多不懈探索,終于揭開(kāi)這一科學(xué)難題。
 
  原來(lái)“dnmt3a”蛋白酶存在著“準(zhǔn)備”和“工作”兩種狀態(tài)。作為執(zhí)行DNA甲基化修飾的“dnmt3a”蛋白酶,其內(nèi)部有兩個(gè)“單元”,一個(gè)是“功能單元”,另一個(gè)是“調(diào)節(jié)單元”,“功能單元”負(fù)責(zé)催化工作,“調(diào)節(jié)單元”專(zhuān)司調(diào)節(jié)“功能單元”的活性。
 
  在“準(zhǔn)備”狀態(tài),“調(diào)節(jié)單元”會(huì)攜手“功能單元”并抑制“功能單元”與DNA的結(jié)合,從而使dnmt3a處于低活性的狀態(tài),以保證dnmt3a不會(huì)隨意在DNA上建立甲基化修飾。而DNA上大量存在的一種“H3組蛋白”會(huì)聯(lián)手“調(diào)節(jié)單元”,引導(dǎo)其離開(kāi)“功能單元”,使“功能單元”充分暴露并容易接觸到DNA,此時(shí),“dnmt3a”蛋白酶就表現(xiàn)為高活性的“工作”狀態(tài)。如果“H3組蛋白”上處于第四位的賴(lài)氨酸發(fā)生甲基化修飾,dnmt3a也不會(huì)被激活。
 
 
  據(jù)介紹,生命體正是“聰明”地利用該機(jī)制,保證了只有在無(wú)甲基化修飾“H3組蛋白”存在的基因組附近,dnmt3a才處于高活性狀態(tài),周?chē)腄NA才可以發(fā)生甲基化修飾,使得甲基化修飾只出現(xiàn)在需要的DNA區(qū)域。也就是說(shuō),如果活性調(diào)節(jié)失控就會(huì)導(dǎo)致白血病等疾病發(fā)生。
 
  課題組方面表示,該研究首次從分子水平上揭示了dnmt3a活性調(diào)控的機(jī)制,豐富了人們對(duì)DNA甲基化建立機(jī)制的認(rèn)識(shí),為今后設(shè)計(jì)“dnmt3a”蛋白酶活性調(diào)控藥物用以治療白血病等打下了了堅(jiān)實(shí)的分子基礎(chǔ)。
 
  校方透露,11日,國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)在線(xiàn)發(fā)表這一重要成果,引起世界同行高度關(guān)注。
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