2014年之于生物制藥產(chǎn)業(yè)，僅用“好”來(lái)形容遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。繁榮的資本市場(chǎng)、創(chuàng)記錄的IPO數(shù)量以及幾年前還只是理論、而今年就取得了突破性進(jìn)展的科學(xué)技術(shù)，都為這一年添上了濃墨重彩。

　　近日，BioWorld總結(jié)了2014年生物制藥領(lǐng)域最重大的十個(gè)事件與趨勢(shì)。其中，西非的埃博拉疫情高踞榜首。

　　1.埃博拉疫情藥企反應(yīng)迅速

　　埃博拉疫情是2014年最嚴(yán)重的公共安全危機(jī)，截至12月26日，WHO共報(bào)告感染人數(shù)19,695名，其中死亡7,693人。疫情的暴發(fā)也讓藥企及監(jiān)管者在平衡新藥快速上市及后續(xù)臨床試驗(yàn)需求這一問(wèn)題上，迅速做出決定。

　　疫情初始時(shí)應(yīng)急反應(yīng)啟動(dòng)緩慢，受到了多方垢病。首例患者早在2013年12月就已確診，但直到2014年5月當(dāng)?shù)匦l(wèi)生官員才意識(shí)到問(wèn)題的嚴(yán)重性，此后又過(guò)了一段時(shí)間，疫情才引起了國(guó)際社會(huì)的注意。事實(shí)上，在2014年5月舉辦的美國(guó)微生物學(xué)會(huì)大會(huì)上，中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS)還是當(dāng)時(shí)最受關(guān)注的新興傳染病。直到8月份WHO的介入，才使得埃博拉疫情上升到全球關(guān)注的公共衛(wèi)生緊急事件。

　　MERS此后也出現(xiàn)了新增病例，截至2014年12月17日，沙特阿拉伯向WHO報(bào)告了11個(gè)新增病例。埃博拉與MERS的例子都表明，目前人們很難判斷哪種新興傳染病將引發(fā)下一場(chǎng)公共健康危機(jī)。但可以確定的是，至少在一種新興傳染病的防控上已經(jīng)出現(xiàn)了曙光。賽諾菲巴斯德公司(SanofPasteur)在其登革熱疫苗CYD-TDV臨床試驗(yàn)獲得成功后，希望可以在2015年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請(qǐng)。

　　2.生物技術(shù)創(chuàng)IPO紀(jì)錄

　　在融資界，美國(guó)生物技術(shù)企業(yè)創(chuàng)下的IPO數(shù)量記錄，當(dāng)之無(wú)愧成了最重磅的事件。這些公司共募集到60多億美元。

　　截至12月23日，共有79家生物技術(shù)企業(yè)IPO。此前的記錄保持了長(zhǎng)達(dá)14年之久，是2000年創(chuàng)造的66家IPO記錄。在過(guò)去兩年里，與IPO熱情并駕齊驅(qū)的還有生物技術(shù)領(lǐng)域資本市場(chǎng)的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)。這期間，BioWorld的生物技術(shù)藍(lán)籌指數(shù)增長(zhǎng)達(dá)到驚人的130%。與此同時(shí)，至少有118家生物技術(shù)企業(yè)完成了上市工作。

　　投資者持續(xù)高漲的熱情令人印象深刻，而最近剛剛完成IPO的兩家生物技術(shù)公司，也為不可思議的2014年劃下完美句號(hào)。JunoTherapeutics以2.64億美元成就了近15年來(lái)美國(guó)生物技術(shù)企業(yè)規(guī)模最大的IPO。而此前一天，專注細(xì)胞免疫療法的Bellicum制藥也剛上市，募集到1.4億美元。在交易首日，這兩家企業(yè)的股票大受追捧，分別上漲了46%和26%。盡管記錄很容易就被打破，但生物技術(shù)企業(yè)2014年創(chuàng)下的IPO記錄，確實(shí)到了一個(gè)難以企及的高度。

　　3.EMA的“酸甜苦辣”

　　歐洲藥品管理局(EMA)的2014年夾雜著乏味與荒謬。這一年，EMA提出一個(gè)增加臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)透明度的新政策。但其主管GuidoRasi卻被解職，原本5年的任期最終只完成了3年。

　　經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)1年的談判后，EMA最終在臨床數(shù)據(jù)透明度上達(dá)成協(xié)議，表示2015年起，一旦有新產(chǎn)品獲批，相應(yīng)的臨床研究報(bào)告就會(huì)被公開(kāi)。EMA稱，通常情況下，這些報(bào)告中不會(huì)含有任何商業(yè)機(jī)密信息，即使有也會(huì)做編輯處理。這一表態(tài)令支持提升透明度的運(yùn)動(dòng)人士感到失望，他們抱怨賦予試驗(yàn)發(fā)起方編輯相關(guān)信息的權(quán)力，會(huì)給產(chǎn)業(yè)帶來(lái)更多約束。此外，企業(yè)還擔(dān)心這些研究結(jié)果可能會(huì)被歐洲以外的第三方機(jī)構(gòu)竊取。

　　在10月份發(fā)布完透明度政策后，Rasi可能以為今年自己的工作會(huì)贏得一片贊譽(yù)之聲。但天不遂人愿，在隨后的11月，法院以招募程序不客觀為由宣布其任命無(wú)效，Rasi也由此被解職。目前，EMA暫由副局長(zhǎng)AndreasPott接手管理。

　　4.生物類似藥勢(shì)起

　　生物類似藥在2014年取得了重大進(jìn)展。其中，中國(guó)發(fā)布了生物類似藥指南草案，為今后此類產(chǎn)品的監(jiān)管勾勒了方向，而美國(guó)FDA則接受了第一個(gè)生物類似藥的審批申請(qǐng)。

　　中國(guó)成為了第21個(gè)給生物類似藥規(guī)劃清晰發(fā)展路徑的國(guó)家，其生物類似藥指南草案大致沿襲了歐盟的管理思路。而美國(guó)早在2010年就已開(kāi)始規(guī)劃路線，但至今尚未有產(chǎn)品獲批。不過(guò)在6月份受理第一份申請(qǐng)后，F(xiàn)DA有望于2015年批準(zhǔn)1款生物類似藥產(chǎn)品，即山德士的Zarxio，該藥是仿制安進(jìn)的Neupogen。與此同時(shí)，其它一些生物仿制藥也已開(kāi)始進(jìn)入排隊(duì)序列，其中包括Celltrion公司的infliximab，以及Apotex公司Neulasta的仿制藥。

　　至于全球其它地方，歐盟批準(zhǔn)了全球第一款正式的胰島素生物類似藥Abasria。該藥由禮來(lái)與勃林格殷格翰共同開(kāi)發(fā)，仿制對(duì)象是賽諾菲的“重磅炸彈”來(lái)得時(shí)。印度也取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，批準(zhǔn)了該國(guó)第一個(gè)生物類似藥。

　　5.基因療法與丙肝藥的價(jià)格“口水戰(zhàn)”

　　西方國(guó)家第一款基因治療藥物Glybera一個(gè)療程的治療費(fèi)用高達(dá)110萬(wàn)歐元，該藥用于治療脂蛋白酶缺乏癥，由uniQureNV公司開(kāi)發(fā)，并與ChiesiFarmaceuticiSpA共同銷售。

　　Glybera是目前最貴的藥物，該藥的問(wèn)世也給藥品定價(jià)帶來(lái)了更嚴(yán)格的審視。當(dāng)然，定價(jià)問(wèn)題并不是Glybera所獨(dú)有的，在專業(yè)性相對(duì)低一點(diǎn)的丙肝治療領(lǐng)域，藥價(jià)問(wèn)題一直是一個(gè)熱點(diǎn)話題。艾伯維及其合作伙伴Enanta制藥透露，美國(guó)最大的PBM公司快捷藥方將把其最新獲批的丙肝新藥ViekiraPak納入處方集中，而艾伯維的Sovaldi與Harvoni則將被剔除。根據(jù)協(xié)議，艾伯維同意向快捷藥方為ViekiraPak提供大幅折扣。該藥原價(jià)為8.5萬(wàn)美元，而Sovaldi及Harvoni的價(jià)格分別為8.4萬(wàn)美元與9.5萬(wàn)美元。

　　6.基因修飾燃起希望

　　基因修飾技術(shù)受追捧狂熱程度在2013年達(dá)到了頂峰，這一年，阿斯利康被HorizonDiscovery授權(quán)了技術(shù)使用，基因修飾“鼻祖”EditasMedicine完成了一項(xiàng)令人滿意的A輪試驗(yàn)，CRISPR/Cas基因修飾系統(tǒng)也同時(shí)被《科學(xué)》與《自然》推舉為年度最大的科學(xué)進(jìn)展。當(dāng)時(shí)，通過(guò)基因工程技術(shù)修正變異基因以治療疾病的概念，被認(rèn)為蘊(yùn)含巨大潛能，但未在人體試驗(yàn)中得到證實(shí)。

　　轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在2014年3月。當(dāng)時(shí)，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登了一組賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院、生物科學(xué)企業(yè)Sangamo以及愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院研究人員的臨床I期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，研究人員能夠激活HIV感染者的T細(xì)胞，以對(duì)抗HIV病毒。研究人員用鋅指核酸酶對(duì)這些細(xì)胞的CCR5基因進(jìn)行改造，使其能夠在患者接受抗病毒療法時(shí)控制HIV感染。

　　當(dāng)然，這還只是初步的研究。不過(guò)一旦此方法奏效，今后僅需注射這些Sangamo細(xì)胞(亦稱SB-728-T細(xì)胞)，也許就能進(jìn)行長(zhǎng)效的病毒控制。

　　7.“合規(guī)”才是硬道理

　　2013年夏天，GSK在中國(guó)卷入反商業(yè)賄賂一事引起了制藥界的軒然大波。這是中國(guó)政府首次對(duì)跨國(guó)公司發(fā)出的有罪指控。事實(shí)上，這件事只是中國(guó)持續(xù)已久的反腐風(fēng)暴的一個(gè)縮影。但在制藥界看來(lái)，這類丑聞卻在持續(xù)發(fā)酵。過(guò)去一年多，幾乎每周都有內(nèi)幕在媒體上曝出。

　　2014年9月，GSK接到5億美元的罰單，其中國(guó)區(qū)總經(jīng)理MarkReilly則被驅(qū)逐出境。該公司隨后向公眾道歉并承諾將降低藥價(jià)。美國(guó)與英國(guó)的罰款金額目前尚未公布，而GSK宣布已經(jīng)在全球范圍內(nèi)對(duì)公司薪酬制度進(jìn)行了改革。

　　這件公共事件所產(chǎn)生的余波影響深遠(yuǎn)。對(duì)于跨國(guó)企業(yè)高管而言，合規(guī)經(jīng)營(yíng)是首要任務(wù)。在政策環(huán)境多變、整體經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)放緩的背景下，制藥企業(yè)對(duì)于中國(guó)市場(chǎng)的看法也更趨成熟。盡管強(qiáng)生、拜耳以及賽諾菲對(duì)研發(fā)中心總共高達(dá)1億美元的投資不會(huì)中止，但銷售人員規(guī)模不會(huì)再擴(kuò)大，甚至還可能會(huì)縮減。GSK與百時(shí)美施貴寶(BMS)都宣布了裁員計(jì)劃，5000人規(guī)模的銷售團(tuán)隊(duì)恐怕會(huì)成為歷史。

　　8.稅收倒置“大斗法”

　　2014年，稅務(wù)規(guī)劃師的日子不太好過(guò)。為限制稅收倒置交易，一連串的措施也被發(fā)布出來(lái)，如美國(guó)財(cái)政部就頒布了新稅法。艾伯維對(duì)希爾的收購(gòu)也因此擱淺，為此其還賠上了16.35億美元的單方終止協(xié)議費(fèi)用。

　　美國(guó)政府采取的行動(dòng)意味著，針對(duì)跨國(guó)企業(yè)的稅收制度會(huì)有大范圍的改變。2014年10月，大型藥企心儀的愛(ài)爾蘭，對(duì)新進(jìn)入該國(guó)的企業(yè)停止使用“雙面愛(ài)爾蘭”(doubleIrish)的稅收策略。愛(ài)爾蘭也參與到由經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)主導(dǎo)的改革進(jìn)程中，這個(gè)改革主要是不同國(guó)家的稅務(wù)機(jī)關(guān)之間構(gòu)建一個(gè)廣泛的合作框架。

　　歐盟委員會(huì)(EC)在11月加入到這項(xiàng)工作中，當(dāng)時(shí)，從普華永道泄露出的文件曝光了盧森堡稅務(wù)機(jī)構(gòu)與約340家企業(yè)之間一系列秘密的避稅協(xié)議。幾家藥企巨頭也卷入了這樁丑聞中，包括雅培、BMS、GSK和希爾制藥，涉及的金額達(dá)幾十億美元。這一事件的曝光也讓新履職的EC主席Jean-ClaudeJuncker陷入了巨大的政治危機(jī)中，他在過(guò)去18年間同時(shí)擔(dān)任盧森堡首相及財(cái)政大臣。為此，Juncker將原本只是小范圍的稅收調(diào)查擴(kuò)大到歐盟全部28個(gè)成員國(guó)中，并保證任內(nèi)會(huì)大力打擊稅收倒置及避稅行為。

　　9.干細(xì)胞研究爭(zhēng)議中進(jìn)步

　　有些研究者依舊被胚胎干細(xì)胞治療所涉及的倫理問(wèn)題所困擾，社會(huì)大眾對(duì)于涉及人類胚胎的的議題依舊緊追不放。盡管如此，干細(xì)胞研究領(lǐng)域在2014年仍然取得了顯著進(jìn)展。

　　在人類胚胎干細(xì)胞研究領(lǐng)域，OcataTherapeutics在10月份公開(kāi)了少年型黃斑營(yíng)養(yǎng)不良和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)中視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的I期及II期臨床數(shù)據(jù)，第一次證實(shí)了多功能干細(xì)胞在疾病治療中的中長(zhǎng)期安全性、存活性以及潛在的生物活性。11月，Neuralstem公司成為第一家得到FDA批準(zhǔn)從事慢性脊髓損傷中神經(jīng)干細(xì)胞研究工作的生物技術(shù)企業(yè)。

　　此外，10月份，日本Riken生命科學(xué)技術(shù)研究中心的研究人員用成人患者的成熟干細(xì)胞治療AMD，這是首例涉及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)的人體試驗(yàn)。iPSC技術(shù)的前景也讓BMS以7.25億美元將Ipierian制藥收入囊中。

　　但這一年，日本“學(xué)術(shù)女神”小保方晴子的造假風(fēng)波也在干細(xì)胞研究領(lǐng)域激起了大浪。最終，以其承認(rèn)無(wú)法重現(xiàn)STAP細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，并從Riken生命科學(xué)技術(shù)研究中心辭職而收?qǐng)觥?/p>

　　10.罕見(jiàn)病仍是沃土

　　與孤兒藥開(kāi)發(fā)中面臨重重困難不同，這類藥物的市場(chǎng)依然十分活躍并飽含機(jī)會(huì)。2014年獲批的孤兒藥數(shù)量創(chuàng)下了記錄：截至12月24日，共有41個(gè)新分子實(shí)體及治療用生物制品獲批，其中就有16個(gè)孤兒藥。對(duì)于罕見(jiàn)病研究的深度投資也在加速，像亞力兄制藥，在自己的孤兒藥研發(fā)線及ModernaTherapeutics公司身上均加大了投資。

　　安進(jìn)則向外界展示了這些投入到最后是如何獲得豐富回報(bào)的。其急性淋巴細(xì)胞白血病治療藥物Blincyto在12月獲批，分析師預(yù)計(jì)，到2019年該藥將產(chǎn)生超過(guò)3億美元的年銷售額。

　　對(duì)孤兒藥開(kāi)發(fā)的渴求也帶動(dòng)了公司合作、并購(gòu)交易以及IPO。如希爾制藥以2.6億美元收購(gòu)LumenaPharmaceuticals;BMS在4月份也加入進(jìn)來(lái)，出價(jià)7.25億美元收購(gòu)Ipierian公司，以得到IPN007，該藥的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)是一種名為進(jìn)行性核上性麻痹的罕見(jiàn)腦部疾病。在IPO市場(chǎng)上，專注于代謝遺傳性疾病研究的UltragenyxPharmaceutical募集了約1.21億美元，BioBlastPharma則募集了約3.52億美元，以擴(kuò)充其罕見(jiàn)遺傳性疾病的研發(fā)線。

　　個(gè)性化治療需求的提升，似乎加速了新藥開(kāi)發(fā)向小眾群體傾斜。但可以肯定的是，制藥企業(yè)將會(huì)找到患者利益與公司利益間的平衡之道。