宮頸癌疫苗缺席中國7年，若不施加篩查等有效干預(yù)措施，會讓38萬女性錯失保護機會，在未來成為宮頸癌患者。

　　這是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所喬友林教授及其研究團隊2013年發(fā)表在國際權(quán)威雜志《Vaccine》上的研究結(jié)果。

　　作為世界上第一個腫瘤疫苗，由默沙東研發(fā)的宮頸癌疫苗從2006年問世上市至今已有8年。但時至今日，依然沒有在中國獲批。再過兩年，世界將迎來宮頸癌疫苗上市十年，全球進入評價疫苗健康效益的“后疫苗時期”。面對國內(nèi)宮頸癌高發(fā)的現(xiàn)狀，疫苗若再不能及時落地，恐怕會使中國整整一個年代的女性錯失被保護的機會。

　　每延遲一年，可能將使5.5萬人罹患宮頸癌

　　每年約15萬新發(fā)宮頸癌病例，近8萬婦女因此死去，這是《2013中國腫瘤登記年報》中披露的數(shù)據(jù)，也是中國女性目前面臨的現(xiàn)狀。“我們醫(yī)院一年診治的宮頸癌患者近一千例，幾乎相當(dāng)于澳大利亞全國一年的新病例。”中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科主任、宮頸癌首席專家劉繼紅介紹。

　　而根據(jù)默沙東提供的數(shù)據(jù)，截至2014年2月，其生產(chǎn)的宮頸癌疫苗（簡稱HPV疫苗）“佳達(dá)修”已在全球132個國家和地區(qū)接種超過1.44億劑次。這里面沒有一支是在國內(nèi)接種的。

　　國內(nèi)的宮頸癌患者逐年增多，患者年齡越來越年輕化，作為一名腫瘤流行病學(xué)專家，喬友林內(nèi)心焦灼而不安，而多年呼吁未果，也讓他深感無奈。為了讓相關(guān)部門重視這個問題，喬友林開始帶領(lǐng)其博士生計算疫苗延遲接種帶來的健康后果，“經(jīng)過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，從2006年~2012年，宮頸癌疫苗在我國免疫接種已延期七年，若不施加篩查等有效干預(yù)措施，可能造成未來38萬的宮頸癌新發(fā)病例，而今后每推遲一年開展HPV疫苗免疫接種，可能造成5.5萬人罹患宮頸癌，3萬人死于宮頸癌，還會使很多女性感染人乳頭瘤病毒，進而罹患尋常疣、生殖器疣等疾病。

　　事實上，宮頸癌是目前唯一病因明確的惡性腫瘤，即由人乳頭瘤病毒感染引起的，而HPV疫苗也是世界上第一支可以預(yù)防癌癥的疫苗，能遏制七成左右的宮頸癌。2006年6月，默沙東的HPV疫苗“佳達(dá)修”通過美國FDA“優(yōu)先審批”通道快速獲批上市。3年之后，葛蘭素史克公司的HPV疫苗“卉妍康”也獲批上市。從目前的接種效果來看，HPV疫苗對9~45歲的女性都有很好的預(yù)防效果，澳大利亞更是將“佳達(dá)修”推廣到9~26歲男性身上，以預(yù)防尖銳濕疣、肛門癌等。

　　喬友林指出，雖然HPV有一百多種類型，但超過七成的宮頸癌是與16型和18型HPV病毒感染有關(guān)，而中國女性HPV16型和HPV18型的感染率為84.5%，理論上說，疫苗對中國女性將更加有效。如果疫苗在第十個年頭不能在中國上市，意味著整整一個年代的女性將失去宮頸癌免疫預(yù)防的機會。而這也是喬友林最不愿意看到的結(jié)果。

　　藥品審批標(biāo)準(zhǔn)門檻攔住HPV疫苗

　　從2006年初開始，默沙東和葛蘭素史克就開始向中國國家食藥監(jiān)局提交注冊申請，8年過去了，仍然未獲批準(zhǔn)。

　　疫苗上市受阻，到底卡在哪兒？業(yè)內(nèi)專家普遍認(rèn)為，上市受阻主要卡在審批環(huán)節(jié)上。

　　根據(jù)我國《新生物制品審批辦法》，出于安全性和有效性考慮，進口疫苗想進入國內(nèi)市場，須在國內(nèi)重新開展本土臨床試驗。但事實上，根據(jù)兩款疫苗的研究記錄，2002年～2004年，默沙東即在亞洲地區(qū)進行臨床試驗，2004年～2005年，葛蘭素史克在中國臺灣地區(qū)進行臨床試驗，結(jié)果均顯示安全有效，而其他國家引進疫苗時會采納美國FDA的審批結(jié)果，只做安全性和免疫性試驗，因此能快速上市。

　　“但阻礙疫苗上市最關(guān)鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點指標(biāo)上。”喬友林指出。世界衛(wèi)生組織在最初疫苗臨床試驗時發(fā)布指導(dǎo)意見，建議以宮頸上皮內(nèi)2級及以上癌前病變作為臨床試驗研究終點。也就是說，在試驗中，一半人接種疫苗，一半人打安慰劑，而安慰劑組要出現(xiàn)足夠多的具有統(tǒng)計學(xué)意義的CIN2級以上癌前病變?nèi)藬?shù)，才算有效，我國則沿用了這一“嚴(yán)格”標(biāo)準(zhǔn)。

　　然而，歐美國家目前都是基于是否能夠預(yù)防HPV持續(xù)感染作為評估標(biāo)準(zhǔn)的，即間隔半年以上的時間連續(xù)兩次檢測出同一高危型的HPV。原因在于，從出現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染演變到宮頸癌，過程可達(dá)15~20年。嚴(yán)格來講，全球第一個以宮頸癌發(fā)生率為研究終點的臨床試驗數(shù)據(jù)要到2020年才能獲得，而15年的等待可能意味著千千萬萬年輕女性喪失預(yù)防宮頸癌的機會。因此，2006年，美國FDA才會給予宮頸癌疫苗“優(yōu)先審批”（專用于被認(rèn)為具有潛力給民眾健康帶來顯著好處的產(chǎn)品）的特權(quán)。

　　近年來，國內(nèi)學(xué)術(shù)界逐漸達(dá)成共識，建議以“持續(xù)感染”作為臨床終點指標(biāo)。2013年7月《中華腫瘤雜志》刊文呼吁，國家藥物評審中心應(yīng)參照當(dāng)前的HPV疫苗有效性評估標(biāo)準(zhǔn)，與WHO接軌，加快HPV疫苗在中國的上市進度。但至今沒進展。

　　“美國FDA曾做的都是全球多中心幾萬人參與的試驗，而在中國，默沙東的臨床試驗為3000多人，葛蘭素史克（GSK）是6000多人，再一分為二，還要剔除已感染HPV的人。如果藥品審批部門還是遵照之前的標(biāo)準(zhǔn)，無論從樣本量還是癌變?nèi)藬?shù)上，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。”喬友林指出。

　　對于在中國的上市前景，記者致電默沙東，對方回應(yīng)，2013年已將宮頸癌疫苗臨床實驗數(shù)據(jù)交到了國家食藥監(jiān)總局審批，目前正在等待批準(zhǔn)。

　　國產(chǎn)疫苗面臨同樣的困境

　　由于研發(fā)困難，目前全球的宮頸癌疫苗市場被默沙東和GSK占有。但目前發(fā)達(dá)國家“佳達(dá)修”和“卉妍康”的全程免疫（三針）售價均高于300美元，但研究表明，我國68%的婦女能承受的價格僅為500元，因此，即使宮頸癌疫苗能在中國上市，價格也會成為阻礙。

　　為了提供高效且價格更加低廉的疫苗，國內(nèi)也有數(shù)家企業(yè)正在積極開發(fā)宮頸癌疫苗，其中進展最快的是廈門大學(xué)和廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研發(fā)的宮頸癌疫苗。記者聯(lián)系到該項目帶頭人、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院夏寧邵教授，他指出，目前宮頸癌疫苗的三期臨床試驗已開展兩年，目前還在繼續(xù)統(tǒng)計持續(xù)感染和癌前病變?nèi)藬?shù)。而與國外疫苗相比，廈門大學(xué)研制的國產(chǎn)二價（HPV16和18型）HPV疫苗能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生相似的保護性抗體，具有良好的安全性，但生產(chǎn)成本將比國外疫苗更加低廉，以保證絕大多數(shù)國人都能用得起。

　　此外，沃森生物和上海澤潤生物科技有限公司聯(lián)合研發(fā)的宮頸癌二價疫苗也已進入一期臨床試驗。北京康樂衛(wèi)士開發(fā)的疫苗也即將進入臨床，據(jù)該公司網(wǎng)站顯示，這款三價疫苗免疫覆蓋率將達(dá)到86.7%，預(yù)期對中國人群較為突出的58型病毒感染有更好的療效。此外，其他6家生物公司都相繼加入到開發(fā)中。

　　但國產(chǎn)疫苗將面臨同默沙東和葛蘭素史克相同的困境，即漫長的試驗之路和難以到達(dá)的臨床終點。而且，中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會溝通部總監(jiān)左玉增表示，創(chuàng)新藥物在中國上市一般需要6~8年左右，目前食藥監(jiān)總局藥品審批資源嚴(yán)重不足，負(fù)責(zé)藥品審評的技術(shù)人員長期以來維持在120人左右，而美國和歐洲審評審批人員均在3000人以上。加之評審費用低廉，許多企業(yè)重復(fù)申報現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致大量藥品堵在申報路上。

　　WHO更改指標(biāo)，疫苗上市或迎來轉(zhuǎn)機

　　今年4月，WHO的隸屬機構(gòu)“國際癌癥研究所（IARC）”正式發(fā)布專家意見，明確表示“HPV病毒6個月及以上的持續(xù)性感染”可作為宮頸癌疫苗臨床試驗的主要研究終點。這就意味著，如果中國采納此項新標(biāo)準(zhǔn)，疫苗上市可能會提速。

　　至于國家食品藥品監(jiān)督管理總局是否會否采納這一標(biāo)準(zhǔn)，夏寧邵無法預(yù)測，他指出，這取決于食藥監(jiān)局綜合考慮中國情況后作出決策。而根據(jù)喬友林掌握的資料，事實上，2013年，世界衛(wèi)生組織召開專家會議，已經(jīng)達(dá)成可以將高危型HPV持續(xù)感染作為HPV疫苗臨床注冊試驗中評價疫苗有效性的替代終點的共識，目前共識稿正在征求各國專家的意見，將在2015年將其寫入正式文件中。因此，喬友林希望政府相關(guān)部門屆時能及時修改和調(diào)整宮頸癌疫苗的審批要求，縮短HPV疫苗上市的進程，使疫苗能在我國上市。

　　事實上，默沙東和GSK最初向我國藥監(jiān)部門提交注冊申請時，如果將疫苗的適應(yīng)癥從抗癌改為抗感染，即將能夠預(yù)防HPV持續(xù)感染作為評估指標(biāo)，疫苗或許已經(jīng)上市了。因此，業(yè)內(nèi)專家建議國內(nèi)研發(fā)企業(yè)以復(fù)合指標(biāo)（綜合考慮持續(xù)感染人數(shù)和出現(xiàn)CIN2級以上癌前病變?nèi)藬?shù)）提交申請，或許能夠使疫苗盡早上市。

　　此外，2013年，默沙東和葛蘭素史克公司均宣布以每劑低于5美元的價格提供HPV疫苗給全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）資助的國家。中國雖不屬于資助國家，但通過政府采購，也有望能獲得更低的價格優(yōu)惠，同時國產(chǎn)疫苗的研發(fā)也可能會進一步?jīng)_擊進口疫苗價格，逐步讓國內(nèi)的老百姓都能用上。

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　　增長

　　研究分析發(fā)現(xiàn)，從2006年~2012年，宮頸癌疫苗在我國免疫接種已延期七年，若不施加篩查等其他有效干預(yù)措施，可能造成未來38萬宮頸癌新發(fā)病例，而今后每推遲一年開展HPV疫苗免疫接種，可能造成5.5萬人罹患宮頸癌，3萬人死于宮頸癌，還會使很多女性感染人乳頭瘤病毒，進而罹患相關(guān)疾病。

　　錯失

　　HPV有一百多種類型，但超七成宮頸癌與16型和18型HPV病毒感染有關(guān)，中國女性HPV16型和HPV18型的感染率為84.5%，理論上說，疫苗對其將更加有效。如果疫苗在第十個年頭還不能在中國上市，意味著整整一個年代的女性將失去免疫預(yù)防的機會。

　　滯緩

　　上市受阻主要卡在審批環(huán)節(jié)，最關(guān)鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點指標(biāo)上，不管外企還是國內(nèi)研發(fā)企業(yè)，目前都達(dá)不到要求。創(chuàng)新藥物在中國上市一般需6~8年，食藥監(jiān)總局藥品審批資源嚴(yán)重不足，負(fù)責(zé)藥品審評的技術(shù)人員在120人左右，而歐美則在3000人以上。加之評審費用低，許多企業(yè)重復(fù)申報現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致大量藥品堵在申報路上。