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Science:抗病毒藥物研發(fā)需要另辟蹊徑

2015-04-20 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:常規(guī)研發(fā)得到的DAA類藥物主要的缺陷在于其覆蓋面太窄。對(duì)于一個(gè)藥來說,20億美元的金錢成本與10到12年的研發(fā)周期使得這一研發(fā)思路變得既昂貴又低效。

  盡管目前可以導(dǎo)致人類疾病的病毒有數(shù)百種之多,而被批準(zhǔn)的抗病毒療法只有不到10中。大多數(shù)被批準(zhǔn)的抗病毒藥物針對(duì)的是病毒持有的酶類物質(zhì),包括蛋白酶與DNA聚合酶等。這類直接作用于病毒的抗病毒藥物(directactingantivirals,DAAs)在治療HIV與丙肝病毒的過程中獲得了巨大的成功,然而這一方式在推廣時(shí)受到很大限制,尤其是一些反復(fù)流行的,目前沒有很好的針對(duì)性疫苗或抗病毒療法的病毒類型。

  常規(guī)研發(fā)得到的DAA類藥物主要的缺陷在于其覆蓋面太窄。對(duì)于一個(gè)藥來說,20億美元的金錢成本與10到12年的研發(fā)周期使得這一研發(fā)思路變得既昂貴又低效。另外,由于病毒的出現(xiàn)往往是不可預(yù)測的,這一研發(fā)思路很難對(duì)全球的人類健康提供充分的保護(hù)。最后,常規(guī)的,單一類型的DAA類藥物很容易使得病毒快速產(chǎn)生耐藥性。

  目前世界上流行的或者流行過的,缺乏特異性治療方法的病原體包括登革熱病毒,這類病毒每年造成4億的感染量;冠狀病毒SARS-CoV與MERS-CoV,這兩類病毒分別造成了2002年呼吸道疾病大爆發(fā)以及2012年中東地區(qū)的呼吸道疾病。線狀病毒埃博拉,它目前正在非洲地區(qū)大規(guī)模流行。這些病毒都急需有效的療法,而且顯然某種特異性的療法無法解決所有這些問題。

  廣譜性的藥物能夠滿足上文提出的這一要求。這一思路能夠在早期實(shí)驗(yàn)中大幅降低研發(fā)的經(jīng)濟(jì)成本與時(shí)間成本,而且在后期的臨床試驗(yàn)中也能夠消除潛在的風(fēng)險(xiǎn)。一些針對(duì)性的廣譜藥物一旦被批準(zhǔn)用于其它的病毒類型,便能夠刺激經(jīng)濟(jì)發(fā)展,同時(shí)也能夠鞏固對(duì)未知病毒風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)判與防護(hù)。廣譜的抗病毒療法也能夠適用于病毒侵染確診之前的初步治療,從而增強(qiáng)病毒的控制。

  廣譜性抗病毒療法第一次被提出是在1970年,當(dāng)時(shí)一個(gè)叫做ribavirin的藥物首次被發(fā)現(xiàn)。Ribavirin能夠特異性抑制病毒DNA與RNA的合成,從而抑制其侵染功能。前臨床期的研究顯示ribavirin能夠針對(duì)一系列病毒類型,所以當(dāng)時(shí)在美國內(nèi)部ribavirin以及干擾素被共同用于輔助基于DAA的抗HCV病毒療法。

  更令人振奮的是下一代核酸與核苷酸仿制物得到了成功的開發(fā)。舉例來說,BCX4430是一類腺苷酸的仿制物,它能夠抑制9個(gè)家族,20多種RNA病毒的復(fù)制。前臨床期實(shí)驗(yàn)表明這一藥物對(duì)于非人靈長類動(dòng)物現(xiàn)狀病毒的感染具有明顯的治療效果。T-705,同樣也是一個(gè)核氨酸的同源物,目前正在接受臨床試驗(yàn)。CMX001(也叫brincidofovir)是一個(gè)由脂質(zhì)分子結(jié)合核苷酸的類似物。這一藥物可以抑制多種DNA病毒。目前CMX001已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)階段。此外還有許多該類型的藥物正在研發(fā)中。

  另外還有一種廣譜的治療手段,即從宿主入手。由于病毒的復(fù)制依賴于宿主的部分信號(hào)通路,這些關(guān)鍵的信號(hào)分子便成為了有希望的抗病毒靶點(diǎn)。目前進(jìn)展最為順利的是cyclophilin

  A的抑制劑DEB025(也叫alisporivir)以及SCY-635。它們能夠影響蛋白質(zhì)的折疊,或者影響先天免疫反應(yīng)等。這兩類藥物目前發(fā)現(xiàn)能夠抑制多種DNA以及RNA病毒的感染,分別接受臨床II期與III期的檢驗(yàn)。此外,宿主細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)a-糖苷酶也是有效的抗病毒靶點(diǎn),在此不再贅述。

  目前得到批準(zhǔn)的針對(duì)宿主功能的藥物同時(shí)表現(xiàn)出對(duì)多種病毒的治療效果,可以作為一類有效的開發(fā)思路加以考慮。比如宿主體內(nèi)的兩類激酶cyclinGassociatedkinase(GAK)以及AP2-associatedproteinkinase1(AAK1)能夠調(diào)節(jié)病毒在胞內(nèi)的運(yùn)輸。目前得到批準(zhǔn)的抗癌藥物erlotinib與sunitinib分別針對(duì)GAK與AAK1,研究發(fā)現(xiàn)它們能夠抑制多種病毒的活性。另外,nitazoxanide是得到美國FDA批準(zhǔn)的一類治療寄生蟲引起的腹瀉的藥物,它也被證明可以治療多種病毒感染。這一結(jié)果說明可以從已有的其它藥物中尋找有效的抗病毒藥物。

  針對(duì)宿主的功能是一類有前景的抗病毒治療思路,但它本身也有一定問題。比如,宿主中的的蛋白質(zhì)的功能往往比較復(fù)雜,如果完全不搞清楚其作用機(jī)制,那么貿(mào)然用于治療可能會(huì)出問題。而且,體外實(shí)驗(yàn)并不能應(yīng)用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。毒性也是其中一個(gè)需要考慮的問題。

  總之,作者認(rèn)為目前治療病毒感染需要聯(lián)合三個(gè)方面:1.常規(guī)DAA藥物,2.針對(duì)宿主功能的藥物;3.已有藥物重新監(jiān)測其抗病毒活性。

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