作為我國(guó)兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤,急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL)堪稱(chēng)兒童期癌癥中的“頭號(hào)殺手”。近日,由中國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)的多國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn),PRPS1基因突變是ALL治療出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)的重要原因之一,該研究成果于5月11日在線發(fā)表于Nature,并在6月刊的NatureMedicine上正式刊發(fā)。
這也是建國(guó)以來(lái),國(guó)內(nèi)兒科界首次以第一作者和通訊作者身份在Nature系列上發(fā)表學(xué)術(shù)論著。
在我國(guó),每年約有2萬(wàn)例的急性白血病新發(fā)患者?,F(xiàn)階段,ALL治愈率可達(dá)到70%-80%左右,但由于在所有兒童期惡性腫瘤中的發(fā)病占比較高,20-30%的治療失敗率足以使ALL成為癌癥患兒的主要死因來(lái)源。
論文通訊作者,上海兒童醫(yī)學(xué)中心周斌兵教授介紹說(shuō),ALL治療的難題在于相關(guān)化療藥物的耐藥問(wèn)題,以及其引起的20%ALL復(fù)發(fā)率。
研究納入160例中國(guó)ALL復(fù)發(fā)患兒(138B-ALLs),221例德國(guó)復(fù)發(fā)患兒以及相等數(shù)量的非復(fù)發(fā)對(duì)照患兒,通過(guò)下一代高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)患兒的初發(fā)、緩解后和復(fù)發(fā)樣本進(jìn)行全外顯子組深度測(cè)序、生物信息學(xué)分析。
在經(jīng)診斷,進(jìn)行6-巰基嘌呤或6-硫鳥(niǎo)嘌呤聯(lián)合甲氨蝶呤化療方案后,研究組中含有PRPS1基因突變的所有患兒均出現(xiàn)了早期復(fù)發(fā)(診斷后36月內(nèi))。而PRPS1基因在研究組中總的突變率為6.7%(24/358),其中來(lái)自中國(guó)的研究隊(duì)列突變率更高,為13%(18/138)。
突變型PRPS1
PRPS1,即磷酸核糖焦磷酸合成酶1,是細(xì)胞內(nèi)嘌呤代謝合成途徑的限速酶和變構(gòu)調(diào)節(jié)酶,為一個(gè)由3個(gè)同源二聚體形成螺旋槳樣的六聚體。研究組發(fā)現(xiàn),PRPS1突變能增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)嘌呤核苷酸合成,引發(fā)的代謝失衡驅(qū)動(dòng)了ALL的耐藥和復(fù)發(fā)。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),一種“老藥”、GART抑制劑lometrexol,可使巰基嘌呤對(duì)癌細(xì)胞易感,并克服PRPS1突變型帶來(lái)的耐藥和復(fù)發(fā)問(wèn)題。
周斌兵教授對(duì)《醫(yī)學(xué)界》表示,13%的突變率并非是全人群的數(shù)據(jù),但對(duì)臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)意義。在將來(lái),ALL治療前或?qū)⑦M(jìn)行測(cè)序,并根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇藥物。
“基因檢測(cè)結(jié)果可以是一個(gè)預(yù)后指標(biāo),如果患兒是PRPS1突變型,也就是說(shuō)他/她可能有更高的復(fù)發(fā)和耐藥的可能,我們會(huì)據(jù)此放松骨髓移植的指征。”兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科湯靜燕主任醫(yī)師對(duì)《醫(yī)學(xué)界》介紹說(shuō),從PRPS1的研究到臨床有“三部曲”。
“除了作為預(yù)后指標(biāo),突變型還有助于找到針對(duì)基因的靶向藥,也為藥物替代治療提供了依據(jù)。”
同時(shí),研究還提出了“代謝負(fù)反饋回路缺失”引發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝失衡和耐藥的新理論。
2009年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)科學(xué)院院士JackSzostack教授認(rèn)為,該項(xiàng)研究不僅找到了一項(xiàng)重要的耐藥機(jī)制,更為研究PRPS1與基因損傷應(yīng)答在復(fù)發(fā)過(guò)程中的作用打下了基礎(chǔ)。
中科院趙國(guó)屏院士表示,耐藥性問(wèn)題不僅是ALL治愈復(fù)發(fā)的問(wèn)題,也是整個(gè)腫瘤治療遇到的難題,該研究做出的多項(xiàng)發(fā)現(xiàn),“有寫(xiě)進(jìn)textbook的里程碑意義。”
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