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50年等待 降糖藥“格華止”成糖尿病治療基石

2015-07-15 來源：健客網(wǎng)社區(qū)  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：山羊豆如今遍布世界各地，最初被當做牧草被美國政府引進，但人們發(fā)現(xiàn)它會使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，原因是它富含胍類化合物，一種含三個氮原子、堿性極強的小分子化合物，作為蛋白質代謝的產物，它還存在于人的尿液中。

 　　當年二甲雙胍從胰島素和磺脲類的陰影中脫穎而出經(jīng)歷了許多的困難。如今二甲雙胍已經(jīng)成為糖尿病治療的基石，而且也成為糖尿病新藥研發(fā)的參照基準，對新的口服降糖藥物的評價是確認其療效“不亞于二甲雙胍”。

　　二甲雙胍是糖尿病治療的經(jīng)典藥物，但很少有人知道，這一藥物的來源是山羊豆。
 
　　山羊豆如今遍布世界各地，最初被當做牧草被美國政府引進，但人們發(fā)現(xiàn)它會使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，原因是它富含胍類化合物，一種含三個氮原子、堿性極強的小分子化合物，作為蛋白質代謝的產物，它還存在于人的尿液中。
 
　　在上個世紀20年代，這種牧草引起德國科學家唐累特的注意。因為，山羊吃了這種牧草后產奶量會增高，但會發(fā)生嚴重低血糖，甚至死亡。受此啟發(fā)，唐累特從山羊豆中提取出山羊豆堿，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)它具有明顯的治療糖尿病的作用。山羊豆堿的精確結構是異戊烯胍，這就是二甲雙胍最早的雛形。
 
　　1927年，法國發(fā)表的一些研究發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后進行的人體試驗驗證了這一結論。但是，這并未讓山羊豆堿成為一款藥物，畢竟山羊豆堿容易引起低血糖，而低血糖的風險太高，且本身，這一天然物質不但能降糖，還具有嚴重的毒性，因此，科學家們只能著手改造這一化合物，另辟蹊徑。
 
　　胰島素風靡，讓“雙胍”生不逢時
 
　　在山羊豆堿不適宜作為藥物使用的情況下，科學家們以異戊烯胍為基礎，源源不斷地合成出一系列胍類衍生物。尤其是雙胍類化合物，其降糖潛能比胍類更強，安全性也更好，而十烷雙胍被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開始應用于臨床。
 
　　但是，當雙胍類化合物還未推向市場之前，問題就來了，雙胍類化合物的微弱的光芒完全被同時代誕生的巨星——胰島素——吞沒了。胰島素是人體內惟一能降低血糖、促進血糖利用的活性物質，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復胰島素水平，促進糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。
 
　　在胰島素發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，以二甲雙胍為代表的雙胍類化合物只得繼續(xù)隱姓埋名。
 
　　回首往事，糖尿病現(xiàn)代奠基人E.P.喬斯林在20世紀20年代的一句話能夠解釋二甲雙胍是多么得不走運：“隨著飲食治療和胰島素的應用，現(xiàn)今糖尿病治療得到了明顯的改觀，在這種情況下，要想評價其他任何一種新的治療手段的價值都極其困難。”
 
　　“三個胍兄弟”的斗爭
 
　　隨著對胰島素的不斷研究，問題也不斷顯現(xiàn)：嚴重低血糖發(fā)生率高、導致體重增加、使用不便等。
 
　　第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時，人們發(fā)現(xiàn)它會引起意外低血糖，這開創(chuàng)了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內研究糖尿病治療藥物的熱潮。
 
　　來自法國的糖尿病學家讓·斯特恩被認為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。
 
　　1957年，斯特恩發(fā)表了關于二甲雙胍的研究論文，但是，幾乎同時，關于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文同時發(fā)表。
 
　　在施貴寶的支持下，二甲雙胍以“格華止”的商品名在法國上市，但是，在最初的競爭中，由于二甲雙胍的降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，幾乎沒有什么競爭力，其應用幾乎只限于法國，苯乙雙胍在60年代大出風頭。
 
　　但是，美國科學家逐漸發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍導致乳酸酸中毒的風險高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌?，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。
 
　　對此，斯特恩沒有打退堂鼓，仍然堅持進一步探索，隨后陸續(xù)進行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結構不同，它不會抑制乳酸的釋放和氧化，導致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個兄弟，只是當時這一顧慮被主觀夸大而已。
 
　　施貴寶營銷得法，格華止加入重磅俱樂部
 
　　因為受苯乙雙胍乳酸酸中毒的影響，施貴寶打算讓格華止在美國上市的想法幾乎不可能。
 
　　面對質疑，施貴寶并沒有放棄，而是堅持進行高風險的臨床研究，這就是糖尿病歷史上著名的“UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究），正如喬斯林所說，“每個成功藥物的背后，都有一個偉大的試驗”，最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。
 
　　這項研究從1977年開始到1997年結束，之后又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫(yī)學史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，這一效應在超重患者中尤為明顯。
 
　　FDA看到了施貴寶的努力和決心后，在UKPDS研究的一些數(shù)據(jù)初步發(fā)布后，格華止的安全性得到了肯定。最終，格華止的控釋劑型于1994年12月29日獲得美國FDA的上市批準。
 
　　格華止的意思就是“噬糖者”，上市后，為了盡快在專利過期之前取得足夠的回報，施貴寶的廣告足夠大膽：“對所有類型的糖尿病有效”、“長期使用無副作用”、“安全無毒”、“無血管損傷的危險”。這些字眼放在今天足以使人們對生產廠家的江湖位置產生強烈的懷疑，但在當時，這些促銷宣傳確實經(jīng)受住了時間的考驗，人們漸漸認識到格華止“確實與磺脲類完全不同”，“開辟了糖尿病治療的一個新方向”。二甲雙胍的前景似乎不錯。
 
　　隨著UKPDS研究成果的發(fā)布，格華止的銷售額迅速上升。2001年，其銷售額達到創(chuàng)紀錄的27億美元，增幅達到了42%，處方量超過口服降糖藥總處方量的三分之一，成為當時口服降糖藥中的首選藥物。
 
　　如今，二甲雙胍已經(jīng)成為糖尿病治療的基石，而且也成為糖尿病新藥研發(fā)的參照基準，對新的口服降糖藥物的評價是確認其療效“不亞于二甲雙胍”，雖然要做到這一點就猶如當年二甲雙胍從胰島素和磺脲類的陰影中脫穎而出那么困難。
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