去年12月，幾十名科學(xué)家云集美國(guó)馬里蘭州貝塞斯達(dá)(Bethesda)的美國(guó)囊性纖維化基金會(huì)(CysticFibrosisFoundation)總部。這些科學(xué)家均來(lái)自于學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和初創(chuàng)公司，他們?cè)谠摶饡?huì)四樓的會(huì)議室召開(kāi)會(huì)議，探討對(duì)抗囊性纖維化，這一影響著3萬(wàn)美國(guó)人的致命的肺部疾病的新方法。這個(gè)基金會(huì)的目標(biāo)是，讓囊性纖維化這個(gè)罕見(jiàn)病成為科學(xué)家的創(chuàng)新療法，如基因編輯或干細(xì)胞治療攻克的首要目標(biāo)。自1994年起領(lǐng)導(dǎo)該基金會(huì)的RobertBeall表示，“我們希望他們能把這類(lèi)藥列入2015年的在研項(xiàng)目中，而不是等到以后的某個(gè)時(shí)間。”
全美最有錢(qián)的基金會(huì)
科學(xué)家們有足夠的理由去關(guān)注Beall的想法：他的基金會(huì)有錢(qián)，而且是很多錢(qián)，而這些錢(qián)正是通過(guò)尋找新
藥物而獲得的。2012年，一個(gè)名為Kalydeco藥丸成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于從病因上治療某一特定類(lèi)型囊性纖維化的藥物。自上世紀(jì)九十年代末開(kāi)始，囊性纖維化基金會(huì)共資助了藥企Vertex大約1.5億美元，以換取該公司研究藥物上市后的銷(xiāo)售提成。而Vertex是Kalydeco的開(kāi)發(fā)商。就在這家基金會(huì)12月召開(kāi)會(huì)議前兩周，它將所持有的Kalydeco的權(quán)益出售給一家投資公司，獲得33億美元。
慈善事業(yè)的暴利：囊性纖維化基金會(huì)資助藥企開(kāi)發(fā)藥物以獲取利潤(rùn)，是美國(guó)專(zhuān)注于疾病的慈善機(jī)構(gòu)中凈資產(chǎn)最多的
突然間，囊性纖維化基金會(huì)成為美國(guó)凈資產(chǎn)最多的疾病慈善機(jī)構(gòu)。絕大多數(shù)醫(yī)療慈善機(jī)構(gòu)都沒(méi)有從它們所資助的研究中獲取過(guò)什么錢(qián)，更沒(méi)有一家曾經(jīng)獲得如此多的收益。現(xiàn)在，囊性纖維化基金會(huì)的凈資產(chǎn)比美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)和美國(guó)
糖尿病學(xué)會(huì)三家的總和還要多。這個(gè)方法還催生了更多的醫(yī)學(xué)發(fā)展。Vertex的另一個(gè)藥物，治療囊性纖維化最常見(jiàn)的一種基因突變的Orkambi于今年7月2日獲得FDA批準(zhǔn)。
囊性纖維化基金會(huì)的目標(biāo)曾經(jīng)是尋找治療方法，但是現(xiàn)在它幫助開(kāi)發(fā)了兩個(gè)很有前景的藥物。不過(guò)Vertex獲得FDA批準(zhǔn)的兩個(gè)藥物都價(jià)格高昂：不考慮保險(xiǎn)公司折扣，Kalydeco的標(biāo)價(jià)大約是每年30萬(wàn)，Orkambi是一年25.9萬(wàn)。對(duì)此，Beall表示，“我們已經(jīng)攻克了最難的問(wèn)題，讓這些患者有藥可治，那么也一定能讓患者用上藥。”這家基金會(huì)需要做的是確?；颊吣軌?qū)嶋H上使用到藥物，這并不容易。
這類(lèi)藥物的高價(jià)格意味著，一些醫(yī)保計(jì)劃可能會(huì)猶豫是否將其納入覆蓋范圍。美國(guó)阿肯色州的Medicaid計(jì)劃（美國(guó)一項(xiàng)低收入者的政府醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃）一開(kāi)始拒絕將Kalydeco納入報(bào)銷(xiāo)范圍，后來(lái)在一起訴訟后才不得不接受。美國(guó)以外地區(qū)的一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)也同樣因?yàn)閮r(jià)格而遲遲沒(méi)有批準(zhǔn)這個(gè)藥物。雖然Vertex為沒(méi)有保險(xiǎn)的病人提供了援助計(jì)劃，但是這類(lèi)援助很少能覆蓋全部的藥價(jià)。
隨著用于常見(jiàn)病的重磅炸彈藥物開(kāi)發(fā)的枯竭，
制藥行業(yè)正日益關(guān)注能帶來(lái)豐厚利潤(rùn)的罕見(jiàn)病藥物。經(jīng)驗(yàn)告訴我們，新的孤兒藥一定是價(jià)格昂貴的。雖然囊性纖維化基金會(huì)還沒(méi)有想出來(lái)如何確?；颊攉@得藥物，但該基金會(huì)可能帶來(lái)了一個(gè)開(kāi)發(fā)新藥物的模式。Beall說(shuō)，“我們是第一個(gè)這么干的，當(dāng)你有20個(gè)、甚至30個(gè)孤兒病新藥物時(shí)會(huì)發(fā)生什么？”
迫于無(wú)奈的選擇
囊性纖維化是因?yàn)榛蛲蛔?，影響了水和鹽透過(guò)細(xì)胞膜而引發(fā)的疾病?；颊叩姆尾?、胰腺和其他器官會(huì)產(chǎn)生粘液，引起腹痛和體重減輕。粘液還是的患者呼吸困難，容易發(fā)生致命的肺部感染。
當(dāng)1955年囊性纖維化基金會(huì)成立時(shí)，絕大多數(shù)患者在學(xué)齡前就去世了。今天，他們中很多人能活到40多歲，基金會(huì)對(duì)此功不可沒(méi)。上世紀(jì)六十年代，該基金會(huì)建立了一個(gè)患者登記系統(tǒng)，收集數(shù)據(jù)和組織標(biāo)本，以便更好地了解這一疾病及其
遺傳學(xué)基礎(chǔ)?；饡?huì)還設(shè)立了門(mén)診部提供專(zhuān)門(mén)的治療，幫助患者管理疾病。現(xiàn)在，全美國(guó)共有超過(guò)110個(gè)這樣的門(mén)診部。
哪怕在Kalydeco面世之前，囊性纖維化的治療就在不斷地進(jìn)步中?；颊呖梢匝a(bǔ)充酶來(lái)幫助消化，還可以使用其他一些藥物增強(qiáng)肺功能。新型抗生素可以應(yīng)對(duì)肺部感染。雖然這些科學(xué)上的進(jìn)步都延長(zhǎng)了患者的生命，但是并沒(méi)有從根本上治療疾病。轉(zhuǎn)折發(fā)生在1989年，這一年密歇根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因突變。
1994年當(dāng)Beall出任基金會(huì)首席執(zhí)行官時(shí)，他不滿于該組織的停滯不前。于是，他說(shuō)服董事會(huì)下了個(gè)大賭注：資助營(yíng)利性公司研發(fā)疾病藥物，而不是將研究經(jīng)費(fèi)分散地撒在各個(gè)學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室。這個(gè)方法在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域被稱為公益性創(chuàng)投。Beall希望采用風(fēng)險(xiǎn)投資的方法，投資于高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的早期藥物項(xiàng)目，來(lái)實(shí)現(xiàn)治愈囊性纖維化這一目標(biāo)。
“這真的完全是出于無(wú)奈，”Beall表示。學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)展緩慢，在同一時(shí)間里對(duì)數(shù)個(gè)化合物的有效性進(jìn)行研究。而B(niǎo)eall想要的，是與使用一種新的、被稱為超高通量篩選的技術(shù)來(lái)快速篩選分析的公司合作。1998年起，Beall開(kāi)始一家家地與這類(lèi)公司接觸。只有一家公司回應(yīng)了他，是位于圣迭戈的AuroraBiosciences，這家公司是Vertex的前身。該公司有一名科學(xué)家曾研究過(guò)囊性纖維化這個(gè)疾病。
囊性纖維化基金會(huì)與Aurora達(dá)成了協(xié)議，資助后者篩選有可能根治這種疾病的化合物。作為回報(bào)，一旦研究的藥物上市，該基金會(huì)將獲取藥物的部分收入。1999年基金會(huì)設(shè)立了一個(gè)小型初始基金。在接下來(lái)的幾年里，基金會(huì)承諾將投入4億美元資助幾十家營(yíng)利性質(zhì)的制藥公司，從默默無(wú)聞的初創(chuàng)公司到諸如輝瑞、夏爾(Shire)和健贊之類(lèi)的巨頭。
來(lái)自高藥價(jià)的質(zhì)疑
Vertex的囊性纖維化藥物在醫(yī)學(xué)上取得了重大突破，但高定價(jià)也為其帶來(lái)了批評(píng)聲。Kalydeco獲得批準(zhǔn)后，一些囊性纖維化醫(yī)生立即聲稱每年高達(dá)六位數(shù)的成本極不合理。但這家公司不認(rèn)為藥價(jià)阻礙了患者獲得藥物。Vertex發(fā)言人ZachBarber表示，“據(jù)我們所知，在美國(guó)沒(méi)有一個(gè)患者因?yàn)樨?fù)擔(dān)不起而無(wú)法獲得Kalydeco”。Vertex為部分患者提供了折扣價(jià)甚至免費(fèi)用藥計(jì)劃，但并沒(méi)有透露獲益的病人到底有多少。Barber稱公司需要回收資金用于開(kāi)發(fā)未來(lái)的藥物。而該公司的收入幾乎全部來(lái)源于Kalydeco。
囊性纖維化基金會(huì)不認(rèn)為它們幫助太高了藥物的價(jià)格。不過(guò)Beall表示，當(dāng)他知道Vertex計(jì)劃定價(jià)時(shí)，也震驚于Kalydeco如此高的價(jià)格。但另一方面，他認(rèn)為，一個(gè)獲利豐厚的藥物可以吸引其它公司進(jìn)入囊性纖維化藥物的研發(fā)，特別是針對(duì)那些帶有特定的基因突變，不能使用Kalydeco或Orkambi治療患者。他說(shuō)，“如果這個(gè)藥的價(jià)格一年是1萬(wàn)美元，我想其它制藥公司，比如輝瑞和健贊，就不會(huì)考慮進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。”
如何從根本上實(shí)現(xiàn)突破
囊性纖維化基金公益性創(chuàng)投的模式為其贏得了一些崇拜者，但是也引發(fā)了一些問(wèn)題，比如這個(gè)模式是否能從根本上解決罕見(jiàn)病患者的問(wèn)題——開(kāi)發(fā)緩慢？6800多種罕見(jiàn)病中目前僅有幾百個(gè)有治療藥物。FDA每年批準(zhǔn)的新藥總共也只有幾十個(gè)。按照目前的速度，數(shù)千種疾病在未來(lái)很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)還是沒(méi)有治療藥物。
突破需要像囊性纖維化基金會(huì)這樣收集了幾十年的信息，包括患者、組織庫(kù)以及數(shù)百個(gè)基因突變的資料。眼下，各種疾病的大量此類(lèi)信息分屬于各個(gè)基金會(huì)、公司和學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室，無(wú)法共享。
這意味著一家公司花費(fèi)時(shí)間和金錢(qián)去研究的一個(gè)化合物可能另一家公司已經(jīng)證明無(wú)效。如果每個(gè)類(lèi)似Kalydeco或Orkambi的成功都需要復(fù)制所有的工作，數(shù)億美元的投資和長(zhǎng)達(dá)幾十年的開(kāi)發(fā)時(shí)間，那么藥物的售價(jià)肯定居高不下。GeneticAlliance是一個(gè)由1200多家疾病組織組成的聯(lián)盟，該組織的總裁SharonTerry說(shuō)，“什么是我們應(yīng)該做的？滿足于從一個(gè)藥中獲益30萬(wàn)美元？這種模式能維持多久？我們需要找到一個(gè)更好的辦法。”
囊性纖維化基金會(huì)現(xiàn)在面臨的下一個(gè)挑戰(zhàn)是，如何讓救命藥的高價(jià)不成為阻礙患者獲取藥物的障礙。Orkambi被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥在美國(guó)有8500名患者，是Kalydeco的四倍。該基金會(huì)非常關(guān)注這個(gè)藥物，希望用它來(lái)測(cè)試到底多少價(jià)格是合理的。另外，該基金會(huì)負(fù)責(zé)人Beall表示，希望基金會(huì)能夠參與到藥品定價(jià)，就像它們通過(guò)公益性創(chuàng)投幫助開(kāi)發(fā)一樣。不過(guò)他表示，不知道如何妥善處理患者獲得藥物和藥企獲得經(jīng)濟(jì)利益之間的平衡，“我不能給你一個(gè)答案，我們的患者只是很高興我們有了一個(gè)解決辦法。”
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