以P2Y12受體抑制劑為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）二級(jí)預(yù)防的基石，能夠顯著改善ACS患者和（或）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者的近遠(yuǎn)期獲益。獲益源于機(jī)制，P2Y12受體抑制劑通過抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板P2Y12受體結(jié)合，有效減少血小板聚集，從而預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊進(jìn)展、斑塊破裂和血栓形成。本文以最新循證證據(jù)為基礎(chǔ)，從機(jī)制角度分析P2Y12受體抑制劑的研發(fā)歷程、作用特點(diǎn)和獲益風(fēng)險(xiǎn)，為臨床DAPT藥物選擇策略提供參考。

　　機(jī)制決定地位：

　　P2Y12抑制劑是抗血小板治療基石

　　以血小板早期活化、持續(xù)作用和迅速響應(yīng)為代表的病理生理機(jī)制是ACS患者AS病變始動(dòng)、進(jìn)展和不良結(jié)局的重要決定因素。

　　P2Y12受體抑制劑是繼阿司匹林、雙嘧達(dá)莫之后，在上個(gè)世紀(jì)末被研發(fā)的抗血小板藥物。從首個(gè)P2Y12受體抑制劑噻氯匹定，到氯吡格雷，再到普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛和依諾格雷等，逐漸積累的證據(jù)表明，P2Y12受體抑制劑通過抑制血小板和其他相關(guān)藥理學(xué)作用有效延緩AS進(jìn)展，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)并顯著改善ACS患者的預(yù)后。以阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的DAPT策略成為ACS和PCI支架置入術(shù)后患者治療的最重要策略。

　　機(jī)制決定獲益：

　　代謝作用特點(diǎn)決定療效與安全

　　噻氯匹定的研發(fā)讓P2Y12受體抑制劑登上歷史舞臺(tái)。與阿司匹林不同，噻氯匹定不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了血小板聚集過程本身和血小板因子釋放，具有顯著的抗血栓作用。但噻氯匹定臨床應(yīng)用后不久，就因不良事件（AEs）發(fā)生率高等被氯吡格雷取代。

　　1997年上市的氯吡格雷是P2Y12受體抑制劑的代表性藥物，盡管氯吡格雷與噻氯匹定的結(jié)構(gòu)相似，但其抗血小板作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)顯著減少。氯吡格雷在體內(nèi)經(jīng)肝臟CYP450酶轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，在肝內(nèi)經(jīng)2步代謝發(fā)揮顯著的抗血小板作用。

　　臨床長期、廣泛的實(shí)踐和應(yīng)用為氯吡格雷積累了大量高水平循證研究證據(jù)，大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）均證實(shí)氯吡格雷可以常規(guī)、有效和安全地用于ACS患者的二級(jí)預(yù)防，兼顧強(qiáng)效抗血小板和較低出血風(fēng)險(xiǎn)，與阿司匹林聯(lián)用的有效性和安全性優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林。

　　氯吡格雷在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，直至2009年，一系列新型P2Y12受體抑制劑才陸續(xù)被研發(fā)和應(yīng)用，雖然普拉格雷和替格瑞洛獲準(zhǔn)上市并獲得指南推薦，但截至目前為止氯吡格雷仍是使用最廣泛的P2Y12受體抑制劑。

　　抗血小板和出血風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)立統(tǒng)一的矛盾體，因此追求更迅速、更強(qiáng)的抗血小板作用不能以犧牲安全性為代價(jià)。新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷和替格瑞洛等盡管通過簡化體內(nèi)代謝過程可能發(fā)揮迅速起效的抗血小板作用，但同時(shí)帶來了顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)。

　　TRITON-TIMI38研究顯示，普拉格雷較氯吡格雷與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）無關(guān)的TIMI定義大出血、致命性出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；亞組分析顯示，普拉格雷對(duì)年齡>75歲和體重<60kgACS患者的臨床獲益不明顯，而出血風(fēng)險(xiǎn)升高[NEnglJMed2007,357(20):2001]。

　　PLATO研究安全性結(jié)果顯示，替格瑞洛組較氯吡格雷組非CABG相關(guān)性主要出血（研究標(biāo)準(zhǔn)和TIMI標(biāo)準(zhǔn)）、非致死性和致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率升高，提示患者凈獲益或因安全性結(jié)果而大打折扣。

　　新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷在體內(nèi)只需一步代謝，快速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，替格瑞洛則可作為活性藥直接作用。然而，上述藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是否能實(shí)現(xiàn)更快速的抗血小板效應(yīng)，最終真正獲益呢？我們不妨從藥物機(jī)制研究中尋找答案。

　　多中心、隨機(jī)、雙盲ONSET/OFFSET研究共納入穩(wěn)定性冠心病患者123例，比較評(píng)價(jià)了替格瑞洛、氯吡格雷或安慰劑起效時(shí)和停藥后的抗血小板作用。盡管結(jié)果顯示了替格瑞洛負(fù)荷劑量后30分鐘內(nèi)起效且作用消退更快，但分析該研究的入選標(biāo)準(zhǔn)后不難發(fā)現(xiàn)，研究對(duì)象基線為年齡≥18歲、接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性冠心病患者，不僅明確排除了接受冠狀動(dòng)脈支架治療的患者，還排除了合并吸煙、糖化血紅蛋白（HbA1c）≥10%和心衰等高危人群，樣本量和評(píng)價(jià)指標(biāo)也存在明顯局限[Circulation2009,120(25):2577]。

　　鑒于穩(wěn)定性冠心病病理生理機(jī)制為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄所致的心肌缺血，而ACS則與斑塊破裂繼發(fā)血栓形成有關(guān)，存在較大差異，因此ONSET/OFFSET研究結(jié)果是否適用于ACS患者仍有待商榷。

　　血小板抑制藥物快速作用（RAPID）研究比較了普拉格雷60mg負(fù)荷劑量或替格瑞洛360mg加倍負(fù)荷劑量對(duì)接受直接PCI治療ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的抗血小板作用，結(jié)果顯示，應(yīng)用負(fù)荷劑量后1小時(shí)兩組僅有半數(shù)患者達(dá)到有效的血小板抑制，高殘留血小板反應(yīng)的發(fā)生率分別高達(dá)43%和56%，提示加倍負(fù)荷劑量的替格瑞洛仍不能達(dá)到快速的抗血小板效應(yīng)[AmHeartJ2014,167(6):909]。一項(xiàng)RCT亦證實(shí)，對(duì)于行直接PCI治療的STEMI患者，普拉格雷60mg或替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量均存在起效延遲和血小板反應(yīng)的個(gè)體差異[CircCardiovascInterv2012,5(6):797]。

　　此外，替格瑞洛對(duì)ADP、血小板的抑制程度呈濃度依賴性，每日兩次、嚴(yán)格間隔12小時(shí)足量給藥才可能發(fā)揮作用，在一定程度上也局限了藥物的臨床應(yīng)用。

　　除以上藥物外，坎格雷洛和依諾格雷等亦被嘗試通過不同機(jī)制作用于P2Y12受體，其療效和安全性尚在探索中，目前國內(nèi)尚無應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。綜合PLATO、RAPID、ONSET/OFFSET等研究結(jié)果可以看出，基于機(jī)制創(chuàng)新的新型P2Y12受體抑制劑在ACS/PCI患者中的抗血小板獲益仍不明確，在特定人群中的獲益也受到了顯著出血風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)的嚴(yán)重影響，對(duì)其應(yīng)用應(yīng)持審慎態(tài)度。

　　機(jī)制決定成?。?/strong>