我國(guó)每年約70萬(wàn)人死于冠心病，約占心血管死亡人數(shù)的五分之一。冠心病的主要死亡原因是以不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成為主要病理基礎(chǔ)的急性冠脈綜合征（ACS），抗血小板治療是ACS的核心治療策略。近30年以來，抗血小板藥物經(jīng)歷了不斷探索研發(fā)、循證試驗(yàn)、臨床實(shí)踐和安全評(píng)估的歷程。本文通過回顧30年抗血小板研發(fā)史及相關(guān)循證研究（表），從循證角度分析抗栓理念的變遷。

　　關(guān)鍵詞一：有效抗栓

　　阿司匹林是首個(gè)被證實(shí)有抗血小板效應(yīng)的藥物，通過阻斷血栓烷A2（TXA2）的形成而實(shí)現(xiàn)對(duì)血小板功能持續(xù)抑制。

　　但鑒于阿司匹林單一的抗血小板效應(yīng)不足以使高危ACS患者獲益，另一種更強(qiáng)效的口服抗血小板藥物P2Y12受體抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。P2Y12受體抑制劑的主要機(jī)制為干擾二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板活化，從而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。

　　1991年，首個(gè)P2Y12受體抑制劑噻氯匹定首先獲得美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)。然而，噻氯匹定因起效慢、骨髓抑制等不良事件（AEs）發(fā)生率高，很快被1997年獲批上市的P2Y12受體抑制劑氯吡格雷替代。

　　氯吡格雷是迄今臨床應(yīng)用最廣、時(shí)間最長(zhǎng)和研究證據(jù)最多的P2Y12抑制劑。早在1996年，CAPRIE研究就在高危缺血事件[新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死（MI）或有癥狀的周圍血管?。≒AD）]患者中比較評(píng)估了氯吡格雷和阿司匹林療效和安全性，證實(shí)氯吡格雷組缺血性卒中、MI或血管性死亡發(fā)生率顯著低于阿司匹林組，胃腸道出血等AEs發(fā)生率也低于阿司匹林組。

　　其后，CURE研究證實(shí)，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）顯著降低ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者心血管死亡、非致死性MI或卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率達(dá)20%，且患者致死性出血事件或出血性卒中發(fā)生率無顯著差異。CURE研究標(biāo)志著阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合P2Y12受體抑制劑氯吡格雷的DAPT時(shí)代到來。

　　氯吡格雷的抗血小板獲益確立后，抗血小板藥物的研發(fā)并未停止。與氯吡格雷同屬噻吩吡啶類的前體類P2Y12受體抑制劑普拉格雷，以及非前體類P2Y12受體抑制劑如替格瑞洛、坎格雷洛和依諾格雷等相繼研發(fā)和獲批問世，這些新型P2Y12受體抑制劑顯示了更強(qiáng)的抗血小板效應(yīng)。例如，替格瑞洛作為活性藥物，能夠直接、可逆地作用于P2Y12受體并抑制腺苷攝取，抗血小板作用強(qiáng)。然而，更強(qiáng)的抗栓效應(yīng)能否帶來更佳的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

　　關(guān)鍵詞二：中國(guó)證據(jù)

　　由于人種、醫(yī)療環(huán)境等的不同，中國(guó)本土的循證證據(jù)無疑對(duì)臨床實(shí)踐更具啟示作用。與其他P2Y12受體抑制劑相比，氯吡格雷有最多的中國(guó)患者研究證據(jù)和使用經(jīng)驗(yàn)。

　　筆者所在醫(yī)院等開展的COMMIT-CCS2研究共納入45852例發(fā)病24h內(nèi)入院的MI患者，其中大部分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。研究表明，與阿司匹林單藥相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能夠顯著降低復(fù)合終點(diǎn)（死亡、再發(fā)MI和卒中）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)9%和死亡風(fēng)險(xiǎn)7%，無論接受溶栓治療與否均可獲益，氯吡格雷組致死性出血、需輸血的出血或顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較阿司匹林單藥無顯著差異。

　　另一項(xiàng)我國(guó)參與的CURRENT-OASIS7研究共納入25086例（其中中國(guó)患者2000多例）計(jì)劃接受早期（<72小時(shí)）有創(chuàng)治療策略的ACS患者，證實(shí)PCI患者接受負(fù)荷600mg劑量后續(xù)用150mg劑量6天，繼以75mg維持方案較標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷顯著降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)14%和確定的支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)46%。與之相比，新型P2Y12受體抑制劑則需要更多的中國(guó)人群證據(jù)。

　　關(guān)鍵詞三：權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)

　　伴隨抗血小板治療理念和策略的進(jìn)一步發(fā)展，精準(zhǔn)抗血小板和個(gè)體化抗血小板時(shí)代已逐步到來。更高的抗血小板治療標(biāo)準(zhǔn)，要求我們?cè)谂R床實(shí)踐中不僅要考慮藥物的療效，更應(yīng)當(dāng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)，獲得更高的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。

　　權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)首先需平衡血管事件獲益和出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CAPRIE研究、CURE研究、CREDO研究和COMMIT-CCS2研究等大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證據(jù)均顯示了氯吡格雷單藥及阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷DAPT具有較低的大出血、致死性出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。新型抗血小板藥物為進(jìn)一步增加抗血小板療效帶來希望，然而更高的出血風(fēng)險(xiǎn)和AEs發(fā)生率等安全性問題，需要我們進(jìn)一步評(píng)價(jià)其獲益。

　　此外還需考慮聯(lián)合抗血小板用藥的安全性。WOEST研究證實(shí)，華法林聯(lián)合氯吡格雷二聯(lián)抗栓與華法林聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林三聯(lián)抗栓相比，總出血、多發(fā)性出血事件發(fā)生率和接受輸血治療率降低，同時(shí)不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析進(jìn)一步顯示，對(duì)于缺血性心臟病患者，氯吡格雷較安慰劑可有效降低卒中發(fā)生率，而其他P2Y12受體抑制劑在卒中預(yù)防方面與氯吡格雷相比并無顯著增益[EurHeartJ2011;32(AbstractSuppl):555]。

　　基于更多的有效性和安全性證據(jù)、更高的獲益/風(fēng)險(xiǎn)和更明確的中國(guó)應(yīng)用證據(jù)，包括我國(guó)《2015STEMI診斷和治療指南》在內(nèi)的多項(xiàng)指南中氯吡格雷的證據(jù)級(jí)別均高于其他P2Y12抑制劑，顯示了權(quán)衡獲益/風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于優(yōu)化抗血小板治療的重要意義。

　　小結(jié)

　　縱觀30年的抗血小板藥物研發(fā)歷程，既是對(duì)抗血小板不斷深入的探索和干預(yù)歷程，也是心血管專業(yè)工作者對(duì)減少血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生存預(yù)后的不懈奮斗歷程。嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的循證研究和真實(shí)世界的臨床實(shí)踐奠定了抗血小板在冠心病治療策略中的基石地位，也砥礪出了療效顯著、獲益充分和安全耐受的抗血小板藥物。

　　與此同時(shí)，抗栓理念也經(jīng)歷了由抗栓效應(yīng)為主、到改善獲益為重、再到安全性和耐受性為先的轉(zhuǎn)變?；谘C，遵循指南，安全與療效并重，選擇平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)、早期和持續(xù)獲益、依從性和聯(lián)合用藥更優(yōu)的抗血小板方案，是切實(shí)改善ACS患者預(yù)后，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量抗栓的有效途徑。