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Caspase11切割gasderminD引發(fā)“細胞焦亡”

2015-11-12 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:最近,來自UCSF的VishvaMDixit研究組與來自NIBS的邵峰研究組分別發(fā)現(xiàn)了一類炎性caspase的關鍵性底物:gasderminD,該蛋白的切割能夠引發(fā)細胞焦亡事件的發(fā)生。

  炎性caspase家族蛋白——包括caspase1,4,5,11(其中4,5存在于人中),對于免疫反應的信號傳遞起到了關鍵的作用。它們是組成"炎癥小體"(inflammasome)的重要元件,后者介導了多種促炎性分子(pro-IL-1beta,pro-IL-18)的表達與分泌。

  炎性caspase同時還參與了一類叫做"細胞焦亡"的事件的發(fā)生。實驗證明,革蘭氏陰性菌中的脂多糖(LPS)能夠激活宿主體內(nèi)caspase1或者caspace4,5活性,也有實驗證明caspase4,5,11能夠與LPS直接結(jié)合。這些炎性caspase的激活能夠促進細胞焦亡事件的發(fā)生,同時能夠激活NLRP3炎癥小體,并引發(fā)熱休克癥狀。然而,炎性caspase究竟是如何調(diào)節(jié)這些細胞事件至今仍然有待解決。

  最近,來自UCSF的VishvaMDixit研究組與來自NIBS的邵峰研究組分別發(fā)現(xiàn)了一類炎性caspase的關鍵性底物:gasderminD,該蛋白的切割能夠引發(fā)細胞焦亡事件的發(fā)生。

  其中,Dixit等人利用正向遺傳學的手段對小鼠進行了大規(guī)模的基因誘變,并從中篩選能夠抑制caspase11信號通路的基因。該基因名為Gsdmd,存在一個105位的異亮氨酸到賴氨酸的突變。他們發(fā)現(xiàn)這一突變體小鼠不能夠正常發(fā)生細胞焦亡,而且在轉(zhuǎn)染LPS后也不能夠正常產(chǎn)生IL-1β。邵峰等人則利用crispr-cas9技術通過體外的敲除試驗鎖定了關鍵性的蛋白——gasderminD。

  之后,兩個組都對這一蛋白進行小鼠基因敲除,并證明該蛋白確實參與了caspase-11依賴性的細胞焦亡。邵峰等人來證明gasderminD與細胞壞死性希望以及細胞凋亡過程均沒有必然聯(lián)系。

  為了進一步探究gasderminD是如何影響細胞焦亡的發(fā)生,兩個研究組利用一系列生化實驗證明caspase11能夠特異性地在Asp276,Gly277位點之間對gasderminD進行切割,從而產(chǎn)生N端30kDa左右的蛋白以及C端22kDa左右的蛋白。其中N端的蛋白是引發(fā)細胞焦亡的活性元件,而C端則對gasderminD的切割起到了抑制的作用。作者通過將gasderminD進行突變使其不能被正常切割,結(jié)果顯示該突變的蛋白不能引發(fā)細胞焦亡的發(fā)生。

  邵峰等人還鑒定出了除gasderminD以外,同一家族的其它不能被caspase切割的蛋白。由于gasderminD也能夠被caspase1切割,因此邵峰等人認為gasderminD還參與了經(jīng)典的炎癥小體引發(fā)的細胞焦亡。后續(xù)的實驗證實了他們的猜想。最終,Dixit等人對野生型小鼠,gasderminD敲除小鼠以及caspase11敲除小鼠進行LPS誘導熱休克模型試驗。結(jié)果顯示,gasderminD敲除小鼠能夠免受LPS引發(fā)的熱休克致死效應,與caspase11敲除小鼠表型一致。這一結(jié)果也符合之間的假設。

  gasderminD的發(fā)現(xiàn)為細胞死亡領域的研究開辟了新的視野。目前已知有100多種蛋白能夠被caspase1切割,對這些蛋白的研究可能會有其它新的發(fā)現(xiàn)。

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