白血病是嚴(yán)重威脅人類健康的一種惡性血液腫瘤。雖然造血干細(xì)胞移植能夠有效治愈白血病，但移植毒性及嚴(yán)重并發(fā)癥仍是影響其療效的主要原因，也限制了移植技術(shù)的應(yīng)用。隨著微移植技術(shù)的問世與發(fā)展，白血病乃至惡性腫瘤的治療將進(jìn)入“高效微毒新時(shí)代”。本期我們請(qǐng)來了軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院血液科主任艾輝勝來為大家介紹有關(guān)微移植新技術(shù)的知識(shí)以及與其他治療的區(qū)別。

　　什么是微移植？

　　微移植是指在保存受者正常免疫功能的條件下進(jìn)行HLA（人類白細(xì)胞抗原）配型不相合的造血干細(xì)胞移植的治療模式，這種方法不僅能夠發(fā)揮有效的抗白血病效應(yīng)（高效），而且去除了傳統(tǒng)移植預(yù)處理的毒性，避免了移植物抗宿主?。℅VHD），減輕了移植副作用（微毒）。在“微移植”中，患者僅接受能高效殺滅白血病和腫瘤細(xì)胞的化療。一般來說，老年初診急性髓細(xì)胞白血病可以直接應(yīng)用微移植治療，中青年中低危急性髓細(xì)胞白血病達(dá)到完全緩解后也可以進(jìn)行微移植治療。微移植能夠顯著增加老年患者的完全緩解率以及存活時(shí)間，提高生活質(zhì)量?？梢哉f，“微移植”是繼清髓移植及非清髓移植后，白血病移植治療的第二次革命。

　　微移植的優(yōu)點(diǎn)

　　微移植能夠減低傳統(tǒng)移植預(yù)處理相關(guān)毒副作用，避免GVHD，達(dá)到供者微嵌合植入，發(fā)揮有效的抗白血病和抗腫瘤效應(yīng)。因此，此方案不僅能應(yīng)用于惡性血液病如白血病的治療，還可以拓展至實(shí)體瘤免疫治療領(lǐng)域。另一方面，微移植克服了傳統(tǒng)移植后患者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑、造血及免疫重建慢等缺點(diǎn)，成為造血干移植治療領(lǐng)域的重大突破。

　　微移植的治療時(shí)長(zhǎng)

　　微移植治療過程不是一次性的，需要經(jīng)過4-5個(gè)療程的序貫治療。以老年患者為例，首次治療接受微移植誘導(dǎo)化療，達(dá)到完全緩解后進(jìn)行3-4個(gè)微移植鞏固化療，每個(gè)療程之間間隔3個(gè)月左右，一般完成治療需要1年左右，之后每三個(gè)月進(jìn)行隨訪檢查，如果無白血病殘留或復(fù)發(fā)的證據(jù)，則無需再次治療。治療間隔期和隨訪期患者能夠正常在家生活或恢復(fù)工作和學(xué)習(xí)，不需服用抗排異藥物。

　　微移植的治療費(fèi)用

　　微移植包含化療和供者造血干細(xì)胞輸注兩部分，由于患者治療后造血恢復(fù)快，感染等相關(guān)并發(fā)癥減少，無傳統(tǒng)移植的毒副作用，所以，總體花費(fèi)并不比單純化療的患者高太多，卻遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)移植的治療費(fèi)用。

　　微移植與傳統(tǒng)治療方法的區(qū)別

　　1、突破年齡限制

　　清髓性造血干細(xì)胞移植：有年齡限制，55歲以上不能做。

　　非清髓造血干細(xì)胞移植：拓展了年齡范圍，但是70歲以上患者對(duì)移植耐受性差，并發(fā)癥多，療效不好。

　　微移植：已進(jìn)行微移植治療的患者年齡范圍是8歲到88歲。理論上說，應(yīng)該沒有年齡的限制。這是一個(gè)很大的進(jìn)步。

　　2、突破HLA配型限制

　　經(jīng)典移植：HLA配型全相合或半相合。但半相合移植GVHD發(fā)生率高。

　　微移植：無HLA配型限制，也不受親緣、血型限制。只要HLA配型不全相合的健康人都能夠作為供者。

　　3、突破傳統(tǒng)免疫治療

　　經(jīng)典的免疫治療：它使用的是成熟的免疫細(xì)胞，大部分來源于患者自己的細(xì)胞，比如腫瘤或惡性血液病患者，少部分來源異體細(xì)胞，基本程序都是先把自己和健康人的淋巴細(xì)胞采集出來，在體外培養(yǎng)刺激7-14天左右再輸回去，因培養(yǎng)刺激方法不同分DC、CIK、LAK、CTL和NK細(xì)胞等不同細(xì)胞產(chǎn)品。但是，惡性疾病患者免疫力本身就低下，自身的免疫細(xì)胞往往缺乏抗腫瘤的能力（腫瘤免疫耐受），即使體外激活恢復(fù)部分功能，也很難激活和改變體內(nèi)現(xiàn)有的免疫功能。而且這些細(xì)胞都是已經(jīng)體外培養(yǎng)分化成熟的細(xì)胞，在身體里面不能長(zhǎng)期存活，所以一個(gè)療程治療之后細(xì)胞在體內(nèi)就消失了。

　　微移植：屬于免疫治療范疇，但又不同于普通細(xì)胞免疫治療，它介于造血干細(xì)胞移植和免疫治療之間。微移植細(xì)胞采用的是和經(jīng)典移植相同的粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）動(dòng)員后的外周血造血干細(xì)胞，均來源于HLA不相合健康供者。細(xì)胞在體外經(jīng)過特殊處理，增加了抗白血病活性后輸注給患者，但是輸注的細(xì)胞數(shù)量少于經(jīng)典移植。輸注的造血干細(xì)胞將在患者體內(nèi)繼續(xù)分化成熟一段時(shí)間，最后少量植入患者體內(nèi)長(zhǎng)期存活，最終達(dá)到微量嵌合植入，仿佛在患者體內(nèi)安置了“臥底”，不僅發(fā)揮供者細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，而且能夠激活或恢復(fù)（“策反作用”）患者自身免疫功能，產(chǎn)生受者抗腫瘤效應(yīng)。

　　4、提高生存率

　　微移植已經(jīng)得到了國(guó)際上的認(rèn)可，從國(guó)際報(bào)道的數(shù)據(jù)來看，傳統(tǒng)治療的老年患者2年無病存活率只有不到20%，而微移植的老年患者2年無病生存率接近40%。低危中青年急性髓性白血病的6年無病存活率可達(dá)到84.4%。相關(guān)文章發(fā)表在國(guó)際著名雜志《blood》（血液）和《JCO》（臨床腫瘤學(xué)雜志）上。

　　5、減少副作用

　　傳統(tǒng)骨髓移植：清髓移植預(yù)處理采用的是致死劑量的放化療，非清髓移植雖然降低了預(yù)處理的劑量，但是移植相關(guān)副作用仍然比較大。所以說，傳統(tǒng)移植中，清髓性移植是“高效高毒”，非清髓移植是“高效低毒”。

　　微移植（高效微毒）：微移植是不僅不采用致死劑量的放化療，而且避免應(yīng)用免疫抑制劑，僅應(yīng)用針對(duì)白血病細(xì)胞的化療，并輸注造血干細(xì)胞促進(jìn)造血恢復(fù)和發(fā)揮抗白血病效應(yīng)，不僅“微毒”，而且“高效”。

　　微移植的未來發(fā)展

　　根據(jù)艾輝勝主任介紹，解放軍三零七醫(yī)院血液科是國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的能同時(shí)開展血液病多種手段診斷和多層次系統(tǒng)特色治療的優(yōu)勢(shì)學(xué)科。全國(guó)第一例做骨髓移植就是這個(gè)醫(yī)院做的?，F(xiàn)在微移植這項(xiàng)技術(shù)還在不斷發(fā)展中，急性白血病的微移植治療模式已經(jīng)日趨成熟，但針對(duì)其他病種的微移植還要探索個(gè)體化治療方案。

　　1、擴(kuò)大病種。微移植已經(jīng)涵蓋了主要的惡性血液病和腫瘤，比如常見的急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞白血病，以及部分實(shí)體腫瘤，將來會(huì)覆蓋更多病種?，F(xiàn)在只是惡性病，將來非惡性病，比如糖尿病、肝炎、狼瘡等，都有可能作為微移植研究的方向。

　　2、推廣應(yīng)用。因?yàn)槲⒁浦驳募夹g(shù)門檻比傳統(tǒng)移植低很多，易于操作，副作用小，治療費(fèi)用低，便于基層醫(yī)院推廣應(yīng)用，造福于更多的患者。凡是有大劑量化療經(jīng)驗(yàn)，造血干細(xì)胞移植經(jīng)驗(yàn)的血液病醫(yī)院都可以加入微移植團(tuán)隊(duì)。

　　3、探索機(jī)制。迄今為止，西班牙、澳大利亞、加拿大、美國(guó)等國(guó)外專家參照已發(fā)表的微移植文章已經(jīng)成功復(fù)制了微移植技術(shù)并相繼發(fā)表研究結(jié)果，國(guó)內(nèi)30多個(gè)中心也相繼開展微移植臨床研究，這表明微移植治療方法和臨床療效已經(jīng)得到國(guó)際同行專家的認(rèn)可和驗(yàn)證。但是，微移植相關(guān)機(jī)制仍然在積極探索研究中，需要科學(xué)規(guī)范的擴(kuò)大病例數(shù)量，積累更多的數(shù)據(jù)，同時(shí)積極進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)研究，爭(zhēng)取早日突破機(jī)制研究，摘得珠峰雪蓮，擒得海底蒼龍。