美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授/副系主任Howard S. Kirshner, MD說，雖然新藥最終不一定都上市了，但阿爾茨海默?。ˋD）治療領(lǐng)域的研究“非?；钴S”。多種頗有前景的藥物治療或生物治療正在研發(fā)當(dāng)中，同時研究者也在探討神經(jīng)刺激、生活方式或行為調(diào)整等治療方式。在范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院第38屆當(dāng)代臨床神經(jīng)病學(xué)論壇上，Kirshner教授就當(dāng)前研究狀況進(jìn)行了總結(jié)。

　　新藥與老藥相結(jié)合

　　最新上市的一種藥品是Namzaric（由瑞士阿特維斯制藥公司生產(chǎn)），含固定劑量（14 mg或28 mg）的美金剛和10 mg 多奈哌齊。自2004年美金剛問世以來，Namzaric是首個針對AD的新藥。該復(fù)方制劑可能適用于那些希望每天只服一片藥的患者；Kirshner教授說，不過“我發(fā)現(xiàn)我的大部分AD患者都在接受多種藥物治療。”

　　兩項研究評估了美金剛-多奈哌齊復(fù)方制劑的長期療效。2008年Atri等人開展的一項試驗顯示，與單純使用膽堿酯酶抑制劑相比，該復(fù)方制劑能減緩認(rèn)知和功能減退。2012年Howard等人發(fā)現(xiàn)，該復(fù)方制劑的療效優(yōu)于多奈哌齊單藥治療。Kirshner教授說：“關(guān)于美金剛的研究證據(jù)還不是非常強。”

　　Aducanumab減少淀粉樣蛋白結(jié)合

　　今年，研究者報告了有關(guān)aducanumab的陽性結(jié)果，這是一種能對抗β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體。在一項Ib期研究中，166例前驅(qū)期或輕度AD患者被分配至接受安慰劑或aducanumab四種劑量之一（1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg）。每四周給藥一次，靜脈輸注，共治療54周。

　　PET成像結(jié)果顯示，3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg 劑量與淀粉樣蛋白結(jié)合顯著減少相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。從簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）來看，與安慰劑相比，3 mg/kg和10 mg/kg劑量顯著延緩了認(rèn)知減退，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Aducanumab的不良事件包括淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA），表現(xiàn)為水腫、炎癥或微小出血。Kirshner教授指出，在其他抗體治療期間也可能會出現(xiàn)ARIA。

　　Bapineuzumab和solanezumab在早期研究中表現(xiàn)出潛力，但I(xiàn)II期試驗沒能證明其療效。不過，aducanumab試驗與既往研究有所不同，因為研究者要求受試者的淀粉樣蛋白PET掃描結(jié)果呈陽性。Kirshner教授說：“或許這是一個更加純粹的真正患有AD的患者亞組。”今年9月，研究者招募到了III期試驗的首例患者，該試驗旨在評估aducanumab用于早期AD患者是否能延緩認(rèn)知損害和殘障進(jìn)展。

　　抗tau抗體減少腦量丟失

　　今年早些時候發(fā)表的研究證據(jù)進(jìn)一步證實了抗tau治療的潛在優(yōu)勢。Holtzman等人在P301S tau轉(zhuǎn)基因小鼠中評估了抗tau抗體HJ8.5的療效。小鼠接受生理鹽水、HJ8.5 10 mg/kg或者HJ8.5 50 mg/kg注射，每周一次，共3個月。研究者在9月齡時處死小鼠。

　　與生理鹽水相比，HJ8.5 50 mg/kg顯著減少了去垢劑不溶性tau蛋白以及皮質(zhì)和海馬組織的丟失量。該抗體還減少了海馬CA1區(qū)細(xì)胞層tau染色以及梨狀皮質(zhì)和杏仁核的磷酸化tau。此外，網(wǎng)屏試驗顯示，接受了HJ8.5 50 mg/kg注射的小鼠的運動和感覺運動障礙輕于對照組。最后，研究者發(fā)現(xiàn)，HJ8.5與BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中P301S tau聚集物攝取顯著增加以及血漿中tau增加相關(guān)。Holtzman等人很快就會啟動HJ8.5人體試驗；Kirshner教授說：“或許會得出令人興奮的結(jié)果。”

　　電刺激和磁刺激

　　神經(jīng)刺激可能對AD患者的記憶功能有益，但到目前為止尚未發(fā)表相關(guān)的大規(guī)模研究數(shù)據(jù)。2013年，F(xiàn)ontaine等人評估了深部腦刺激（DBS）療法用于輕度認(rèn)知減退的AD患者的可行性和安全性。在篩查了110例患者之后，研究者找到了9例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者（包括年齡小于70歲，篩查前確診不足2年、MMSE介于20~24分并且存在明顯的情景記憶損害）。只有1例患者同意參與試驗，接受了植入并且完成了試驗。治療1年后，與基線相比，該患者的記憶評分穩(wěn)定。患者沒有出現(xiàn)任何并發(fā)癥，對DBS耐受良好。Kirshner教授說：“不過，在考慮讓患者接受DBS治療之前，我們還想看到有關(guān)其長期效應(yīng)的證據(jù)。”

　　其他研究表明，其他創(chuàng)傷更小的方法也可能對患者有益。2011年，Bentwich等人對8例“很可能”AD患者實施了經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療，每日一次，共6周。結(jié)果顯示，TMS與阿爾茨海默病評估量表-認(rèn)知與臨床總體印象變化評分顯著改善相關(guān)。在2009年發(fā)表的一項研究中，10例AD患者接受了經(jīng)顱直流電刺激，每次30分鐘，共3次。結(jié)果顯示，與假刺激組相比，電刺激能顯著改善視覺識別記憶，但對注意力沒有明顯作用。

　　治療行為癥狀

　　神經(jīng)科醫(yī)生有許多辦法來治療AD患者的行為癥狀，但仍應(yīng)當(dāng)隨時跟進(jìn)最新的研究進(jìn)展。例如，越來越多的研究數(shù)據(jù)警示，非典型抗精神病藥物可能與腦卒中、心臟病發(fā)作以及死亡風(fēng)險增加相關(guān)。但是，Kirshner教授說：“只要患者是住在家里，而不是其他照護(hù)機構(gòu)，仍然可以使用非典型抗精神病藥物。”。神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)避免使用吩噻嗪類藥物和氟哌啶醇，因為它們導(dǎo)致錐體外系副作用（比如帕金森癥或遲發(fā)性運動障礙）的可能性相對較大，而且遠(yuǎn)期危害的證據(jù)也較多。苯二氮卓類藥物具有成癮性傾向，可能加重記憶力減退，并且可能導(dǎo)致老年人跌倒。

　　曲唑酮和米氮平能改善睡眠，但應(yīng)避免使用苯海拉明，因為它具有抗膽堿能效應(yīng)，而且可能會加重記憶力減退。針對膀胱功能障礙的藥物，比如奧昔布寧，也具有類似的副作用。Kirshner教授說，認(rèn)知行為治療可能會改善行為癥狀，但“運用起來并不簡單”。

　　未來還有希望?

　　Kirshner教授繼續(xù)說道：“目前，就AD而言，我們?nèi)匀恢挥袑ΠY治療方法。”“還沒有任何神經(jīng)保護(hù)治療的療效得到證實?？沟矸蹣拥鞍字委煹难芯拷Y(jié)果令人相當(dāng)失望，但或許是我們干預(yù)的時間太晚了。現(xiàn)在我們正在試圖解決這個問題。應(yīng)該能獲得突破，我們拭目以待。”