英國(guó)《每日電訊報(bào)》網(wǎng)站12月1日?qǐng)?bào)道稱，世界首例抗衰老藥將于明年進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如果試驗(yàn)成功，則意味著70多歲的老者從生物學(xué)角度而言將和50多歲的人一樣健康，可能讓他們健康活到110多歲，甚至120多歲。

　　蘇格蘭抗衰老專家、就職于美國(guó)加利福尼亞的巴克老齡化問(wèn)題研究所的戈登·利思戈教授是這一研究的顧問(wèn)之一。他說(shuō)：“如果你把衰老過(guò)程作為研究對(duì)象，并且延緩了衰老，那么你就同樣延緩了所有與衰老相關(guān)的疾病。這是革命性的，是前所未有的。”他們指出，衰老并非生命所不可避免的組成部分，因?yàn)樗屑?xì)胞內(nèi)都含有一種可讓機(jī)體永遠(yuǎn)正常工作的DNA藍(lán)圖（有些海洋生物根本就不會(huì)衰老）。但在我們的一生中，必須要經(jīng)歷數(shù)十億次的細(xì)胞分裂，才能維持機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。而細(xì)胞分裂次數(shù)越多，就會(huì)有更多的錯(cuò)誤潛入這一進(jìn)程。隨著細(xì)胞問(wèn)題的增多，機(jī)體最終將無(wú)法對(duì)損傷進(jìn)行修復(fù)。以癌癥為例，細(xì)胞不再有能力擺脫突變，腫瘤也就不斷發(fā)展。再以阿爾茨海默癥為例，大腦一旦停止清理淀粉樣斑塊，人隨后便會(huì)出現(xiàn)癡呆癥狀。

　　就目前而言，最好的抗衰老候選藥物是二甲雙胍，有人將其稱之為“糖尿病一哥”。讓人期待的是，這個(gè)糖尿病“一哥”能否成為抗衰老“首藥”？

　　糖尿病“一哥”

　　二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線藥物，可以預(yù)防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病。但它當(dāng)上“一哥”的道路并非一帆風(fēng)順。

　　與青蒿素一樣，二甲雙胍來(lái)源于一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物——山羊豆（Galega officinalis）。在中世紀(jì)，這種植物的地上部分被用來(lái)治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來(lái)飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，而且已經(jīng)知道用它來(lái)治療多尿——糖尿病的典型癥狀。早在1918年，人們就已經(jīng)在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)它具有降低血糖的作用，無(wú)奈由于毒性太大，科學(xué)家只得另起爐灶，將目光轉(zhuǎn)向它的類似物，比如山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。

　　1927年，有人給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，可以出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后進(jìn)行的人體試驗(yàn)驗(yàn)證了這一結(jié)論。一時(shí)間，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來(lái)——雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強(qiáng)，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開(kāi)始應(yīng)用于臨床。

　　1929年，二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來(lái)到了人世，但它那點(diǎn)微弱的光芒完全被同時(shí)代誕生的巨星——胰島素——吞沒(méi)了。胰島素是人體內(nèi)惟一能降低血糖、促進(jìn)血糖利用的活性物質(zhì)，在它發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問(wèn)題已經(jīng)完全解決。但是，在對(duì)胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現(xiàn)它問(wèn)題多多：嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高、會(huì)導(dǎo)致體重增加、使用不便等。

　　第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)它會(huì)引起意外低血糖，這開(kāi)創(chuàng)了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們?cè)诟蠓秶鷥?nèi)研究糖尿病治療藥物的熱潮。

　　法國(guó)糖尿病學(xué)家Jean Sterne被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時(shí)，苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。

　　二甲雙胍在法國(guó)上市，苯乙雙胍在美國(guó)和北歐國(guó)家上市，丁雙胍則在德國(guó)上市。在最初的競(jìng)爭(zhēng)中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強(qiáng)大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍?guī)缀鯖](méi)有什么競(jìng)爭(zhēng)力，其應(yīng)用幾乎只限于法國(guó)。苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭，但美國(guó)科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌?chǎng)，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市。

　　苯乙雙胍退市之后，Sterne等隨后陸續(xù)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機(jī)制——由于分子結(jié)構(gòu)不同，它不會(huì)抑制乳酸的釋放和氧化，導(dǎo)致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于苯乙雙胍和丁雙胍。又過(guò)了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國(guó)得到了上市許可。

　　“每個(gè)成功藥物的背后，都有一個(gè)偉大的試驗(yàn)”，“UKPDS研究”（英國(guó)糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。這項(xiàng)研究從1977年開(kāi)始到1997年結(jié)束，之后又隨訪10年，總共歷時(shí)30年，不僅是醫(yī)學(xué)史上耗時(shí)最長(zhǎng)的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個(gè)劃時(shí)代的里程碑，對(duì)糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個(gè)試驗(yàn)中，二甲雙胍強(qiáng)化治療被首次證實(shí)在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護(hù)作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯。

　　這樣，二甲雙胍不僅療效確切，還具有價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在已經(jīng)當(dāng)仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線推薦。如2010年版《中國(guó)人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達(dá)標(biāo)，應(yīng)該開(kāi)始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南》中推薦：所有 II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應(yīng)開(kāi)始接受生活方式干預(yù)并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線藥物，據(jù)估計(jì)全世界有1.2億人在使用它。

　　抗衰老“首藥”？

　　然而，科學(xué)家并不滿足于二甲雙胍的糖尿病“一哥”地位，新的試驗(yàn)開(kāi)始了，就像尋找青蒿素的新用途一樣。

　　比利時(shí)研究人員在秀麗隱桿線蟲(chóng)身上進(jìn)行二甲雙胍測(cè)試時(shí)，這些線蟲(chóng)不僅衰老速度變慢，而且保持更健康狀態(tài)的時(shí)間也變長(zhǎng)了。它們的活動(dòng)速度沒(méi)有減慢，也沒(méi)有長(zhǎng)出皺紋。對(duì)老鼠使用二甲雙胍后，它們的壽命延長(zhǎng)了近40%，骨骼也變得更結(jié)實(shí)。去年，英國(guó)加的夫大學(xué)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者服用二甲雙胍后，他們事實(shí)上比非糖尿病患者的壽命更長(zhǎng)，盡管理論上糖尿病應(yīng)該讓他們平均減壽8年。

　　發(fā)表在3月28日Cell雜志上的一項(xiàng)新研究利用線蟲(chóng)，探討了二甲雙胍的作用機(jī)制。在人們證實(shí)限制熱量飲食可以改善從線蟲(chóng)到恒河猴等許多動(dòng)物的生命后期健康，以及延長(zhǎng)它們的壽命之后，二甲雙胍（metformin）被發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物中具有類似的效應(yīng)，然而直到現(xiàn)在也并不清楚這種藥物是如何延緩衰老過(guò)程的。

　　來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員將線蟲(chóng)與大腸桿菌共培養(yǎng)，隨后檢測(cè)了二甲雙胍對(duì)于這些線蟲(chóng)的影響。他們發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)共培養(yǎng)的大腸桿菌對(duì)藥物敏感時(shí)，用二甲雙胍處理的線蟲(chóng)才會(huì)更長(zhǎng)壽。該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、倫敦大學(xué)學(xué)院健康老齡化研究所Filipe Cabreiro博士說(shuō)：“總體上，用二甲雙胍處理的時(shí)間總共為6天，相當(dāng)于線蟲(chóng)正常壽命的大約三分之一時(shí)間。它似乎是通過(guò)改變生存在線蟲(chóng)體內(nèi)的細(xì)菌的新陳代謝，轉(zhuǎn)而限制線蟲(chóng)宿主獲取營(yíng)養(yǎng)物來(lái)發(fā)揮作用，從而獲得了與限制飲食相似的效應(yīng)。

　　生存在腸道中的細(xì)菌在幫助宿主生物從食物中消化吸收營(yíng)養(yǎng)物方面發(fā)揮了重要的作用。腸道細(xì)菌缺陷往往與肥胖、糖尿病、炎性腸病和癌癥等代謝疾病相關(guān)。也有人認(rèn)為，腸道細(xì)菌有可能影響衰老過(guò)程。研究小組利用的大腸桿菌菌株，其一些與代謝相關(guān)的基因存在缺陷，因而改變了可獲取營(yíng)養(yǎng)物的水平。借此研究人員弄清楚了可能受到藥物影響的代謝信號(hào)通路。他們發(fā)現(xiàn)用二甲雙胍處理破壞了細(xì)菌代謝葉酸（一種維生素B）和甲硫氨酸（一種蛋白質(zhì)構(gòu)件）的能力。這限制了線蟲(chóng)獲取營(yíng)養(yǎng)物，模擬了飲食限制效應(yīng)，從而使得線蟲(chóng)能夠更長(zhǎng)壽。

　　而當(dāng)他們?cè)陲嬍持屑尤脒^(guò)量的糖時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的延壽效應(yīng)被消除。由此，該研究的負(fù)責(zé)人David Gems教授說(shuō)：”從這項(xiàng)研究中，我們并不知道二甲雙胍是否會(huì)對(duì)人類衰老產(chǎn)生任何影響。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)表明，那些改變腸道細(xì)菌的藥物有可能為我們提供了一條治療或預(yù)防如肥胖和糖尿病等代謝性疾病的新途徑“。

　　最近在《自然》一項(xiàng)研究論文中，也證明了腸道微生物群落的改變和攝入特定藥物引發(fā)疾病改變之間的關(guān)聯(lián)。研究人員對(duì)丹麥、瑞典及中國(guó)的2型糖尿病患者及健康個(gè)體機(jī)體中腸道菌群進(jìn)行研究分析，受試者總計(jì)784人，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能引發(fā)2型糖尿病患者機(jī)體腸道微生物比例向有利改變，增強(qiáng)細(xì)菌產(chǎn)生丁酸和丙酸等對(duì)健康有利短鏈脂肪酸的能力，這些脂肪酸不僅具有降血糖的作用，而且對(duì)患者免疫系統(tǒng)帶來(lái)正面調(diào)節(jié)作用。

　　研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其它抗糖尿病藥物對(duì)腸道微生物群落具有影響，所有被研究的糖尿病患者，腸道細(xì)菌產(chǎn)生促健康短鏈脂肪酸的水平都比較低。提示糖尿病患者體內(nèi)缺乏產(chǎn)生這些好脂肪酸的腸道細(xì)菌，而二甲雙胍可能是通過(guò)恢復(fù)這種細(xì)菌帶來(lái)治療效益。

　　這一研究不僅是對(duì)二甲雙胍治療提供了新的解釋，也提示二甲雙胍是一種理想的腸道細(xì)菌改良劑，這些效益不僅是糖尿病治療的基礎(chǔ)，也是多種慢性疾病包括抗衰老作用的基礎(chǔ)。

　　明年，這項(xiàng)名為”用二甲雙胍對(duì)抗衰老“的臨床試驗(yàn)計(jì)劃將在美國(guó)開(kāi)始。目前，來(lái)自多家機(jī)構(gòu)的科學(xué)家正在籌集資金并招募3000名年齡在70歲到80歲之間、患有或今后有可能患有癌癥、心臟病和癡呆癥的老年人。他們期待能借此證明，二甲雙胍能延緩衰老并阻止各種疾病的發(fā)生與發(fā)展。