Nature子刊：華中科大用基因編輯治療白血病

2015-12-29 來(lái)源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：近期，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的研究人員用基因編輯技術(shù)——TALENs，制備了同基因的白血病細(xì)胞克隆，并破壞了其中的FLT3基因，從而證明這種基因組編輯方法，是探索基因突變分子基礎(chǔ)的強(qiáng)有力的平臺(tái)。

　　急性白血?。ˋL）是最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在遺傳構(gòu)成和臨床結(jié)局表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。由于對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)/基因突變的了解加深，以及相應(yīng)靶向療法的引入，在某些白血病亞型的治療方面已經(jīng)獲得了驚人的成功，但是，許多遺傳高風(fēng)險(xiǎn)的亞型，目前用標(biāo)準(zhǔn)方案仍然是難以治療的，并表現(xiàn)出預(yù)后不良。世界衛(wèi)生組織和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)越來(lái)越多地基于遺傳傾向?qū)L進(jìn)行分類，凸顯了細(xì)胞遺傳學(xué)/基因突變對(duì)于臨床管理決策制定的深遠(yuǎn)影響。因此，迫切需要對(duì)這些AL患者的分子病理基礎(chǔ)進(jìn)行剖析，以開(kāi)發(fā)新型的治療策略。

　　近期，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的研究人員用基因編輯技術(shù)——TALENs，制備了同基因的白血病細(xì)胞克隆，并破壞了其中的FLT3基因，從而證明這種基因組編輯方法，是探索基因突變分子基礎(chǔ)的強(qiáng)有力的平臺(tái)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的Nature子刊《ScientificReports》。華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)學(xué)院周劍鋒教授和ZhenShang是本文共同通訊作者。

　　相比較候選基因分析法，高通量測(cè)序技術(shù)所取得的進(jìn)展，可讓我們從全基因組的角度，以公正和全面的方式，對(duì)AL進(jìn)行表征。在AL中高復(fù)發(fā)的基因突變的鑒定，為改進(jìn)診斷方法、病人分層和靶向治療，提供了寶貴的基礎(chǔ)原理。然而，雖然已經(jīng)出現(xiàn)了詳盡的AL基因組草圖，但是，闡明這些經(jīng)常發(fā)生的基因突變與臨床表型和治療結(jié)果有何關(guān)聯(lián)，還是比較困難的。確定這些個(gè)體遺傳異常的臨床相關(guān)性，是非常必要的。更重要的是，揭開(kāi)白血病生物學(xué)關(guān)鍵的分子事件——人類基因組時(shí)代的重大挑戰(zhàn)，從根本上來(lái)說(shuō)對(duì)于未來(lái)的遺傳醫(yī)學(xué)也是非常重要的。

　　目前已有幾種方法被廣泛用于探索一個(gè)給定基因突變的分子機(jī)制。利用基因工程策略，研究人員已經(jīng)建立了許多白血病動(dòng)物模型，并為白血病的驅(qū)動(dòng)因素提供了有說(shuō)服力的見(jiàn)解。在未來(lái)幾年中，基因工程動(dòng)物模型將仍然是“研究遺傳缺陷和臨床表型之間的關(guān)聯(lián)”最可靠的工具，并有助于設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新的分子靶向策略。

　　然而，動(dòng)物模型的方法有一些固有的缺點(diǎn)。例如，動(dòng)物模型可能并不總能準(zhǔn)確地模擬臨床背景相關(guān)的白血病表型，產(chǎn)生和維護(hù)轉(zhuǎn)基因模型的過(guò)程也很耗時(shí)和昂貴。另外，細(xì)胞株和主要樣本為基礎(chǔ)的模型，也被廣泛用于探索導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表型的關(guān)鍵分子事件。主要樣本之間遺傳背景的巨大差異、轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)/敲除的非生理水平和隨機(jī)整合病毒載體引入的干擾，都限制了實(shí)際的分子機(jī)制。因此，在后基因組時(shí)代，迫切需要新的分析工具，來(lái)闡明白血病相關(guān)基因功能的分子機(jī)制。

　　轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物（TALE）核酸酶（TALENs）——一種高效的基因組編輯工具，是人工融合蛋白，含有的核酸內(nèi)切酶FokI的催化結(jié)構(gòu)域和一個(gè)設(shè)計(jì)的TALEDNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域——可識(shí)別特定的DNA序列。兩個(gè)單獨(dú)的TALENs結(jié)合到相鄰的DNA序列，使FokI能夠二聚化，靶DNA能夠裂解，從而引入位點(diǎn)特異性的雙鏈斷裂（DSBs）。

　　隨后，通過(guò)同源性指導(dǎo)修復(fù)或非同源末端連接（NHEJ）通路的細(xì)胞DNA修復(fù)被激活。迄今為止，基因組編輯技術(shù)已成功地用來(lái)誘導(dǎo)小鼠正常造血干細(xì)胞中的骨髓惡性腫瘤。然而，很少有研究采用這項(xiàng)技術(shù)，在白血病中調(diào)查個(gè)別基因異常引發(fā)的分子事件。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員制備了同基因的白血病細(xì)胞克隆，用TALENs技術(shù)破壞了其中的FLT3基因。并將具有單等位基因破壞的FLT3的同基因克隆，與等基因的野生型對(duì)照克隆和親本的白血病細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄表達(dá)、下游FLT3信號(hào)和增殖能力，進(jìn)行了比較。研究人員采用RNA-seq，將突變型K562克隆及其相應(yīng)的野生型對(duì)照組的全基因表達(dá)譜，進(jìn)行了比較。

　　研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3的轉(zhuǎn)錄水平和配體依賴性自身磷酸化，在突變克隆中是下降的。TALENs介導(dǎo)的FLT3基因單倍不足，可損壞體外細(xì)胞增殖和集落形成。這種抑制作用是被維持在體內(nèi)的，從而提高了移植有突變K562克隆的NOD/SCID小鼠的存活率。聚類分析表明，同基因克隆的基因表達(dá)模式，是由FLT3突變體的狀態(tài)——而不是單個(gè)同基因克隆之間的偏差，所決定的。突變體和野生型之間差異表達(dá)的基因，揭示出突變K562克隆以及抑制的FLT3信號(hào)中無(wú)義介導(dǎo)的衰退通路的激活。

　　總而言之，這項(xiàng)研究支持，這種基因組編輯方法是探索基因突變的分子基礎(chǔ)的一種強(qiáng)大和普遍適用的平臺(tái)。

看本篇文章的人在健客購(gòu)買了以下產(chǎn)品更多>

用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）。其他詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

健客價(jià)：￥1180

抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌，對(duì)大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦有一定療效，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥55.5

健客價(jià)：￥125

抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌，對(duì)大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦有一定療效，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎及支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥30

抗癌、消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肝癌。對(duì)惡性淋巴癌、大腸癌、宮頸癌、白血病等惡性腫瘤亦有療效，并可配合療效、化療及手術(shù)后治療，并用于治療慢性氣管炎、支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥78

健客價(jià)：￥56

抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌、肝癌。對(duì)大腸癌、宮頸癌、白血病等惡性腫瘤亦有療效。并可配合放療、化療和手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥86

消癌平片，抗癌、消炎、平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌,對(duì)大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤,亦有一定療效,亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥59.9

抗癌，消炎,平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌,對(duì)大腸癌、富頸癌、白血病等多種惡性腫瘤,亦有一定療效,亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎和支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥80

本品增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。

健客價(jià)：￥99.9

本品可增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其他實(shí)體瘤患者。

健客價(jià)：￥130

用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期。(詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū))。

健客價(jià)：￥1885

健客價(jià)：￥86.7

健客價(jià)：￥45

用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。

健客價(jià)：￥380

主要用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病?，F(xiàn)多用于活動(dòng)性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的綜合治療。

健客價(jià)：￥11

本品可增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等。可配合化療、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。

健客價(jià)：￥171

消癌平口服液是一種藥，用于食道癌、胃癌、肺癌、肝癌.對(duì)惡性淋巴癌、大腸癌、宮頸癌、白血病等惡性腫瘤亦有療效·并可配合放療、化療和手術(shù)后治療·并用于慢性支氣管炎，支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥60.5

本品可增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等。可配合化療、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其他實(shí)體瘤患者。

健客價(jià)：￥98

1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、

健客價(jià)：￥119.8

（1）全身性念珠菌?。喊钪榫Y、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染，如腹膜、心內(nèi)膜、肺及泌尿道感染。也可用于惡性腫瘤、特殊監(jiān)護(hù)病人、接受放、化療或免疫抑制劑治療或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。? （2）隱球菌病：包括隱球菌性腦膜炎及其他部位（如肺、皮膚）的隱球菌感染?？捎糜诿庖吖δ苷；颊?、艾滋病人及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。艾滋病人可服用本品維持治療

健客價(jià)：￥18

1．各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病； 2．頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病； 3．乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。

健客價(jià)：￥119.9

1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病； 2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病； 3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。

健客價(jià)：￥52

千白氫醌乳膏：黃褐斑、雀斑、炎癥及手術(shù)后色素沉著斑的治療。氨甲環(huán)酸片： 1、用于全身纖溶亢進(jìn)所致的出血，如白血病、再生不良性貧血、紫癜等，以及手術(shù)中和手術(shù)后的異常出血。 2、用于局部纖溶亢進(jìn)所致異常出血，如肺出血、鼻出血、生殖器出血、腎出血、前列腺手術(shù)中盒術(shù)后的異常出血。

健客價(jià)：￥618