肝硬化是西方國家成人死亡的十大原因之一,是西班牙肝移植的主要原因。肝硬化晚期并發(fā)癥可導致較高的住院率和衛(wèi)生資源消耗。因此,許多學者致力于相關治療的研究。
由巴塞羅那生物醫(yī)學研究所RaúlMéndez教授和MercedesFernández教授領銜的一項研究表明,抑制胞質聚腺苷酸化元件結合蛋白-4(CPEB4),可阻斷與肝硬化有關的異常血管發(fā)生,研究結果已經(jīng)發(fā)表在近期的Gastroenterology雜志。
反常的修復效應
慢性肝臟病變主要由酗酒、病毒性肝炎以及肥胖等原因引起。肝硬化是一種以瘢痕組織積聚(纖維性結節(jié))為特征的慢性病變,使肝臟的正常結構和功能發(fā)生改變,瘢痕組織的積聚妨礙肝內的血液循環(huán),從而導致門靜脈高壓,為了緩解靜脈壓力,在肝外產(chǎn)生側支血管。于是帶來了雙重性問題:首先,由于肝臟接受的血液更少,從而導致對器官更大的傷害;其次,由于病理性血管生成,血管的質量較差。
該研究的共同負責人MercedesFernández教授解釋說:“肝細胞嘗試修復肝損害,但是這一修復方式的結果對器官卻是致命的。它形成了一個惡性循環(huán),最終威脅患者生命。另外,肝硬化患者的側支血管在食管和胃形成靜脈曲張,這些靜脈非常脆弱,容易發(fā)生破裂,導致難以停止的大出血。”
以CPEB4為靶向
血管內皮生長因子(VEGF)是血管產(chǎn)生的主要效應蛋白,Méndez教授解釋說,“目前旨在阻止新血管形成的所有藥物都是基于阻滯VEGF或VEGF受體,但問題是對該蛋白不加選擇的攻擊會損害血管的正常發(fā)生,從而導致難以忍受的不良反應。”
Méndez和其他研究者們在既往一項發(fā)表于NatureMedicine的研究中,發(fā)現(xiàn)CPEB蛋白參與胰腺和大腦癌癥的血管生成??紤]到迫切需要確定病理性血管生成的新靶向,他和Fernández教授開始合作,對肝硬化病理性血管生成過程中CPEB4的作用進行研究。
Méndez教授介紹說,“該研究最有意義的發(fā)現(xiàn)為,通過干擾CPEB4蛋白,病理性血管的發(fā)生可得到阻止,而正常的血管形成不受影響。”在體外細胞、動物模型以及肝硬化患者標本的試驗,已經(jīng)揭示了肝硬化中CPEB4增加有利于VEGF過度表達的分子機制。
從肝硬化到肝癌
研究者確認肝臟所進入的修復循環(huán)使患者情況惡化,高水平CPEB4表達的再生結節(jié)易生成肝癌。Méndez和Fernández教授將和西班牙著名肝癌專家JordiBruix教授合作,以闡明該分子在肝癌中的作用,并尋求其治療方法。
與此同時,Méndez教授的實驗室正在進行CPEB4抑制劑的研究項目。去年,他們在分子水平上解析了該蛋白結構,并與同中心的ModestoOrozco教授合作,共同設計CPEB4抑制劑。目前,在Botín基金會的支持下,Méndez教授已經(jīng)調整了對CPEB4抑制劑進行檢測的方法,目的是加速檢出具有最強治療的作用分子。
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健客價: ¥65本品適用于治療成人、青少年和3 至11 歲兒童季節(jié)性或常年性鼻炎,對于曾有中至重度季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀的患者,主張在花粉季節(jié)開始前2-4 周用本品作預防性治療。
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