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解析最難治的KRAS突變肺癌有助治療

2016-03-07 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:ras基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種——H-ras、K-ras和N-ras,其中,K-Ras對人類癌癥影響最大。很多高等級肺癌(指分化差、生長快的腫瘤)都有更多拷貝的突變體Kras,但突變體版本數(shù)的這種增加是否會影響腫瘤的惡性程度或?qū)χ委煹姆磻獏s不知道。

  在3月3日的Nature中報導的研究表明,通過突變的Kras純合子和雜合子小鼠的胚胎成纖維細胞和肺癌細胞的綜合分析顯示突變的Kras多拷貝獲得獨特的代謝依賴性。

  KRAS突變的非小細胞肺癌

  2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示全國惡性腫瘤發(fā)病第1位的是肺癌,每年新發(fā)病例約70.5萬。由于吸煙和室外空氣污染物的影響,這十年來肺癌發(fā)病率在中國攀升很快。肺癌主要分小細胞肺癌(15%)和非小細胞肺癌兩種。不同的肺癌,治療策略和預后也是不盡相同的。目前的研究認為Kras基因突變是非小細胞肺癌患者不良預后的因素,KRAS基因也可能是肺癌中最常見的導致復發(fā)的致癌基因。但是,目前還沒有任何藥物可以直接抑制KRAS蛋白突變。

  Kras拷貝數(shù)差異

  ras基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種——H-ras、K-ras和N-ras,其中,K-Ras對人類癌癥影響最大。很多高等級肺癌(指分化差、生長快的腫瘤)都有更多拷貝的突變體Kras,但突變體版本數(shù)的這種增加是否會影響腫瘤的惡性程度或?qū)χ委煹姆磻獏s不知道。

  RAS/MAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶)的信號途徑通常在非小細胞肺癌中是解除抑制的,通常通過KRAS激活突變。單個內(nèi)源突變的Kras等位基因可以在小鼠中促進肺腫瘤的形成,但惡性進展需要額外的遺傳改變。研究最近發(fā)現(xiàn)KrasG12D/+;p53基因敲除的小鼠經(jīng)常表現(xiàn)出KrasG12D等位基因的富集(KrasG12D/Kras野生型>1),這意味著Kras拷貝的收益在增殖中是正向選擇的。

  多拷貝有獨特的代謝依賴性

  在3月3日的Nature中報導的研究表明,通過突變的Kras純合子和雜合子小鼠的胚胎成纖維細胞和肺癌細胞的綜合分析顯示,這些基因型的表型都不同。特別是KrasG12D/G12D細胞表現(xiàn)出和糖酵解耦合的開關。增加進入檸檬酸循環(huán)和谷胱甘肽的生物合成的葡萄糖代謝,會導致增強型的谷胱甘肽介導的解毒作用。在自行發(fā)展了的小鼠肺腫瘤中(顯示高頻率的KrasG12D基因拷貝),這種代謝在KRAS的純合子的非小細胞肺癌細胞內(nèi)和體內(nèi)都出現(xiàn)更新,但在相應的早期腫瘤(KrasG12D雜合子)中就不是這樣的。

  最后,研究人員表明,突變的Kras多拷貝獲得獨特的代謝依賴性,可以利用這點有選擇性地攻擊這些Kars突變的腫瘤。研究結(jié)果表明突變的Kras肺腫瘤不是一個單獨的疾病,而是包括兩種不同代謝特征、預后和治療易感性異質(zhì)的群體,這可以由它們相對突變的等位基因的基礎上區(qū)別開來。這也是至今第一次報導在肺癌的惡性化進展中代謝更新的體內(nèi)的證據(jù)。這種異質(zhì)性的發(fā)現(xiàn)可能對KRAS突變的腫瘤治療難有貢獻,因此對KRAS基因定量和定性相結(jié)合的評價具有預后和治療效用。

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