幽門螺桿菌（Hpylori，Hp）感染與多種疾病相關(guān)，包括胃炎及胃腺癌。關(guān)于Hp清除是否可預(yù)防癌癥，還是僅降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前還無明確的結(jié)論。此外，有研究提出幽門螺桿菌感染對機(jī)體還可能有一定益處（如降低肥胖或兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)等），但證據(jù)也尚不充分。讓我們通過這篇文章學(xué)習(xí)下Hp感染的影響、清除Hp的益處。

　　Hp：胃癌的首要病因

　　Hp感染是胃癌的首要病因，但該細(xì)菌本身還不足以引發(fā)胃癌，需要其他因素的參與，且Hp并不是胃癌的唯一病因，Epstein-Barr病毒感染、宿主基因異常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相關(guān)近端癌癥等，也占了胃腺癌的3%～5%。因此，即使不存在Hp感染，胃腺癌也不會完全消失。

　　胃癌是全世界癌癥死亡的主要原因。2014年11月，WHO發(fā)表了一篇題為《幽門螺桿菌根除作為預(yù)防胃癌的措施》的工作報(bào)告。2015年初發(fā)表了關(guān)于Hp性胃炎的京都全球共識意見。

　　該意見指出，無論病人是否出現(xiàn)癥狀，也不論是否有消化性潰瘍和胃癌等并發(fā)癥，胃炎應(yīng)該被定義為一種傳染??；Hp感染者應(yīng)給予根除治療，除非患者本身的狀況不允許；消滅Hp可降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)降低的程度取決于細(xì)菌感染的時(shí)間、感染的嚴(yán)重程度以及萎縮性損傷的程度。

　　總之，目前的問題是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除Hp。然而，清除Hp在一些國家可能是可行的，但對于發(fā)展中國家（如印度）而言，其衛(wèi)生水平較差、生活水平較低以及全民治療的成本巨大，因此很難開展。但隨著對Hp相關(guān)疾病機(jī)制的進(jìn)一步了解，Hp疫苗的開發(fā)有望得到突破。

　　胃癌的二級預(yù)防

　　1.萎縮性胃炎

　　萎縮性胃炎是胃癌的一種癌前疾病，可引起胃酸分泌減少或缺失，進(jìn)而導(dǎo)致胃內(nèi)微生物組的改變。由于胃粘膜的損傷程度不一，因此個(gè)體感染Hp后的臨床表現(xiàn)多樣。但清除Hp可阻止萎縮的進(jìn)展，并可能部分地逆轉(zhuǎn)病變，從而降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。

　　盡管如此，當(dāng)癌前疾病進(jìn)展到某一階段時(shí)，仍具有形成癌癥的高危風(fēng)險(xiǎn)。由此，二級預(yù)防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。

　　2.內(nèi)鏡監(jiān)測、血清胃蛋白酶原檢測

　　除內(nèi)鏡監(jiān)測外，二級預(yù)防還包括檢測血清胃蛋白酶原的水平，后者可與胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)且避免了反復(fù)的內(nèi)鏡檢查；患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)還可通過病理分期系統(tǒng)具體確定。

　　清除Hp對預(yù)防胃癌的效果

　　Hp根除對于胃癌的預(yù)防效果取決于患者當(dāng)時(shí)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。例如，對非萎縮性胃炎患者可完全或幾乎完全預(yù)防癌癥。胃粘膜發(fā)生不可逆變化的患者有高危風(fēng)險(xiǎn)，但清除Hp可確保其風(fēng)險(xiǎn)不再增加。危險(xiǎn)分層還能識別在Hp根除后的二級預(yù)防方案中獲益的患者。

　　Hp根除對高死亡風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者有益，如早期胃癌（胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下層，有或無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者。對于早期胃癌行內(nèi)鏡下治療的患者，若存在Hp感染，其再次發(fā)展為胃癌的幾率從每年的1%上升到4%以上。而Hp根除可將該風(fēng)險(xiǎn)降低至1/3左右。

　　研究表明，Hp通過對胃上皮造成持續(xù)的急慢性炎癥，導(dǎo)致遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，相關(guān)細(xì)胞發(fā)生遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而進(jìn)展為胃癌。

　　在腫瘤進(jìn)展過程中，胃癌細(xì)胞還可獲得逃避免疫殺傷、抑制免疫反應(yīng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。Hp和其他胃內(nèi)微生物（內(nèi)源性因子及外源性因子等）的相互作用也可產(chǎn)生致癌物質(zhì)。環(huán)境因素（尤其是飲食），也是重要的胃癌危險(xiǎn)因子。

　　Hp誘導(dǎo)的炎癥可引起胃上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并導(dǎo)致胃內(nèi)微環(huán)境的改變，增加了DNA損傷和體細(xì)胞突變的幾率。Hp還可誘導(dǎo)CpG島的甲基化，尤其是編碼抑癌基因的基因位點(diǎn)，如E-cadherin。Hp還可刺激胞苷脫氨酶活化，后者可引起核苷酸的改變。此外，Hp感染可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂、miRNA表達(dá)增加，以及遺傳不穩(wěn)定性增加。大多數(shù)的Hp相關(guān)事件可在Hp清除后得以逆轉(zhuǎn)。

　　更高毒性的Hp菌株（如CagA陽性菌株）將增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。但目前尚未明確特定的毒力因子與疾病之間的關(guān)系。菌株的毒性與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，可做為評估炎癥嚴(yán)重度的標(biāo)志物。所有的Hp菌株都可引起胃炎，而毒性最強(qiáng)和最弱的菌株發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)相差不到3倍。因此有意見表明Hp菌株應(yīng)全部清除，而不論細(xì)菌毒性如何。

　　Hp清除的臨床研究

　　Hp清除后可消除有害刺激，并促進(jìn)炎癥消退。但是，炎癥的消退也是抗炎因子之間相互協(xié)調(diào)的結(jié)果，因此尚未明確Hp相關(guān)炎癥是否因殺菌作用而消退。

　　有證據(jù)表明萎縮性胃炎或胃壁萎縮可部分逆轉(zhuǎn)，如在Hp發(fā)現(xiàn)之前，一些研究表明，皮質(zhì)類固醇療法可部分逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎的胃壁細(xì)胞和主細(xì)胞。但患者開展Hp清除療法后的相關(guān)觀察結(jié)果尚未明確。

　　臨床研究及動物實(shí)驗(yàn)證明，tamoxifen可引起腸道異型增生的部分逆轉(zhuǎn)，而ADP核糖基化抑制劑（如Olaparib和前列腺素E2）也可引起相同的結(jié)果。這些有趣的研究表明，萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)是可行的。但是腸道異型增生的逆轉(zhuǎn)對于胃癌發(fā)生的影響尚未明確，這是因?yàn)檗D(zhuǎn)化過程中會形成粘膜的基因不穩(wěn)定性。因此在開展萎縮性胃炎病變逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究時(shí)，需評估胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

　　目前，全基因組測序已經(jīng)驗(yàn)證了促進(jìn)胃癌發(fā)生的相關(guān)因素，因此已經(jīng)形成分層分子學(xué)分類系統(tǒng)，對胃癌的不同病因（如Hp或EpsteinBarr病毒）及基因?qū)W進(jìn)行分類。

　　如何清除Hp？

　　從理論上講，抗Hp感染是相對簡單的，該菌體一直對多種抗生素敏感。一直以來，清除療法的劑量、持續(xù)時(shí)間和治療方案組合都在改進(jìn)，但很少需要考慮細(xì)菌的耐藥性問題。

　　當(dāng)前，克拉霉素方案臨床效果的降低對治療產(chǎn)生了一定的困擾，因?yàn)樵摲桨甘且恍┑胤綑C(jī)構(gòu)唯一的治療方法。一些研究表明，新藥物組合的序貫療法具有更好的臨床效果。然而，在沒有出現(xiàn)克拉霉素抗藥性的情況下，包含克拉霉素和甲硝唑的四藥聯(lián)合方案（順序、序貫或混合療法）具有相似的高效性。

　　新的療法（如序貫療法）包含第三種抗生素（甲硝唑或替硝唑），因此該療法僅在克拉霉素抗藥及甲硝唑低耐藥的情況下才優(yōu)于三聯(lián)療法。在意大利人群中的研究反復(fù)證實(shí)序貫療法優(yōu)于三聯(lián)治療，因此有研究在高甲硝唑耐藥的人群中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明該療法并不理想。因此，序貫療法在某些人群中并不優(yōu)于傳統(tǒng)的三聯(lián)療法。

　　目前研究者們認(rèn)識到，在研究病人的臨床效果之前，應(yīng)收集各種抗菌劑耐藥性的數(shù)據(jù)（單獨(dú)地及聯(lián)合地），以保證該結(jié)果具有普遍性而非特定性。在很多比較性研究中，結(jié)果完全依賴于人群的耐藥性模式。在克拉霉素14天治療低耐藥的人群中，10天的序貫療法是相當(dāng)于或略優(yōu)于三聯(lián)療法的。因此，序貫治療在意大利被認(rèn)為優(yōu)于其他治療，而在韓國則無效。因此許多甚至大多數(shù)的比較性研究不適用于其他人群，除非研究中有耐藥性評估。

　　在分析研究任何抗菌藥物的效果時(shí)，應(yīng)重視耐藥性對于效果的影響。一般而言，受試者治愈率達(dá)95%左右時(shí)，才為有效。而為了保證臨床有效性，應(yīng)保證至少90%受試者對該藥物敏感。而在過去，所謂新組合療法的優(yōu)勢性研究，往往是將其與臨床治愈率很低的藥物（如已產(chǎn)生耐藥性的藥物）進(jìn)行對比，因此這些結(jié)果的可信度值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　個(gè)體化治療

　　Hp的清除療法較為簡單，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮藥物的有效性、可耐受性（如是否有過敏或副作用）、成本及耐藥模式，再依據(jù)現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)給予藥物治療。

　　盡管克拉霉素耐藥性的快速分子檢測是可行的且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商品化，但目前預(yù)處理測試的使用并不廣泛。對于藥敏檢測尚未普及的一些地區(qū)，最好的建議是采取既往有效的方案并定期隨訪，以確保菌株的完全清除。

　　目前有許多方案可以實(shí)現(xiàn)95%及以上的殺菌率，包括克拉霉素14天療法或甲硝唑三聯(lián)療法、序貫治療、聯(lián)合治療、左氧氟沙星三聯(lián)療法等。對于大部分的美國人群，對克拉霉素和甲硝唑組合的耐藥是罕見的，因此該方案為治療的首選。如果患者的療效不佳，再考慮應(yīng)用鉍劑四聯(lián)療法。

　　治療失敗的可能原因

　　1.假陽性

　　13C尿素呼氣試驗(yàn)是一種常用的檢測Hp的方法。然而，一些研究表明該試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽性結(jié)果，且常在結(jié)果接近臨界值時(shí)出現(xiàn)。該問題最常見于萎縮性胃炎患者，可能是由于機(jī)體內(nèi)非Hp相關(guān)性尿素酶的存在。

　　假陽性結(jié)果可產(chǎn)生抗菌藥物治療失敗的錯(cuò)誤結(jié)論，尤其高發(fā)于嘗試過多種治療方案的人群。檸檬酸或蘋果酸輔助治療是否能降低假陽性，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。未來的治療方案應(yīng)更加注重個(gè)體化治療，新的分子生物學(xué)方法的應(yīng)用，如對糞便或活檢組織進(jìn)行藥物敏感性檢測，可允許對治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

　　2.東西方差異

　　研究者還嘗試了阿莫西林和大劑量質(zhì)子泵抑制劑雙聯(lián)療法，結(jié)果表明該方案在亞洲很成功，但對于西方人群結(jié)果不理想。

　　今后的發(fā)展方向還包括對胃內(nèi)pH值更好地控制及對阿莫西林動力學(xué)的進(jìn)一步了解。在許多國家，四環(huán)素仍然難以獲得；需要證實(shí)是否能用多西環(huán)素取代。此外，新藥（如solithromycin）的有效性也將得到進(jìn)一步的證實(shí)。

　　3.清除Hp給食管腺癌、兒童哮喘和肥胖帶來的獲益微乎其微

　　隨著人們認(rèn)識的加深，一些與Hp清除相關(guān)的陽性效應(yīng)也可能會被發(fā)現(xiàn)。Hp已被證實(shí)通過直接的干擾代謝或者間接的慢性炎癥作用而與多種疾病相關(guān)。而在一篇綜述中，JulieParsonnet對Hp是否可降低免疫失調(diào)性疾?。ㄈ缦?、食管癌、Barrett食管、胃食管疾病、炎癥性腸?。?，感染性疾?。ㄈ缃Y(jié)核病、胃腸炎）及肥胖風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行了分析。

　　總體而言，文章對于這些證據(jù)持懷疑態(tài)度，其結(jié)論認(rèn)為，Hp帶來的益處是微乎其微的。