7月12日，海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接到海南和京生殖醫(yī)院（以下簡稱“和京醫(yī)院”）等醫(yī)院報(bào)告，部分患者因使用廣州白云山明興制藥有限公司（以下簡稱“明興制藥”）生產(chǎn)的黃體酮注射液（批號：150909、160111、160206），出現(xiàn)局部紅腫、硬結(jié)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　目前，在海南和京生殖醫(yī)院患者中，共有136人出現(xiàn)注射部位紅腫、痛熱和結(jié)塊等現(xiàn)象。

　　海南省食藥監(jiān)局表示：已要求全省醫(yī)療機(jī)構(gòu)暫停使用涉事的明興制藥生產(chǎn)的3批次黃體酮注射液。并督促醫(yī)藥企業(yè)召回3個批次尚未使用的黃體酮注射液13980支。

　　海南食藥監(jiān)局官網(wǎng)稱，經(jīng)檢索，2014年1月1日至2016年7月16日，全省共收到黃體酮注射劑不良反應(yīng)報(bào)告28例。2015年1月1日至2016年7月13日國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中，除海南省上報(bào)的病例外，其他省沒有報(bào)告。

　　此次發(fā)生的黃體酮不良反應(yīng)事件距離2015年浙江省多家醫(yī)院爆出的孕婦在注射黃體酮后出現(xiàn)異常癥狀事件還不到一年。

　　對于這場風(fēng)波，藥企與醫(yī)院各執(zhí)一詞，官方檢測結(jié)果尚未公布，到底是藥品質(zhì)量問題、運(yùn)輸環(huán)節(jié)問題抑或是醫(yī)院操作有誤仍在調(diào)查之中。

　　和京醫(yī)院：

　　可能針劑吸收不完全

　　黃體酮有保胎“萬能藥”之稱，廣泛適用于黃體分泌不足、孕激素缺乏引起的先兆流產(chǎn)保胎。

　　公開信息顯示，和京醫(yī)院前身是海南省計(jì)劃生育生殖醫(yī)院，為非營利性醫(yī)療機(jī)構(gòu)。受海南省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會領(lǐng)導(dǎo)，主要開展計(jì)劃生育技術(shù)、優(yōu)生優(yōu)育、生殖健康、不孕癥研究治療、咨詢服務(wù)和臨床醫(yī)療等服務(wù)。自2008年開始獲準(zhǔn)開展輔助生殖技術(shù)。

　　“我們醫(yī)院用黃體酮十多年了，頭一次出現(xiàn)這么多人出現(xiàn)異常的情況。”和京醫(yī)院李院長在此前公開表示。

　　今年3月底，由于一直合作供貨黃體酮注射液的浙江藥廠缺貨，和京醫(yī)院經(jīng)推薦從兩家公司進(jìn)購了明興制藥生產(chǎn)的黃體酮。

　　據(jù)海南省食藥監(jiān)局核查，此次出現(xiàn)不良反應(yīng)的黃體酮注射液均從合法渠道購進(jìn)，貯存條件也都符合國家相關(guān)要求。

　　到6月初，和京醫(yī)院收到幾名患者反饋?zhàn)⑸潼S體酮針劑的位置出現(xiàn)紅腫、硬塊的情況。而這只是一個開始。

　　對于注射黃體酮出現(xiàn)的局部紅腫、結(jié)節(jié)等現(xiàn)象的原因，業(yè)內(nèi)人士介紹，黃體酮注射液作為油性注射劑，受藥品使用過程中注射部位、深度、注射方式等因素影響，特別是在反復(fù)注射后，可能導(dǎo)致藥物沒有進(jìn)入或未全部進(jìn)入易于吸收藥物的肌肉層，使注射部位局部出現(xiàn)反應(yīng)。

　　黃體酮出現(xiàn)不良反應(yīng)并不罕見，最初院方也認(rèn)為是針劑的不良反應(yīng)。隨著統(tǒng)計(jì)人數(shù)的上升，李院長開始懷疑這批針劑存在問題，并緊急調(diào)用先前使用的浙江廠家的黃體酮，并于6月18日停止使用明興制藥的針劑。

　　7月5日，在與明興制藥反映過問題之后，和京醫(yī)院收到明興制藥反饋的檢測報(bào)告：各項(xiàng)指標(biāo)都合格。

　　經(jīng)初步調(diào)查，和京醫(yī)院進(jìn)購的這一批黃體酮藥劑已經(jīng)使用了4049盒共4萬支，出現(xiàn)癥狀的都是使用了160111和160206兩個批次的患者，共計(jì)3400盒。

　　李院長認(rèn)為，應(yīng)該是針劑吸收不完全，對注射局部組織產(chǎn)生刺激引起反應(yīng)性炎癥出現(xiàn)的不良反應(yīng)。“正常的藥不可能兩個月吸收不了。”

　　醫(yī)院方面還表示，在明興制藥黃體酮注射液說明書中看到，產(chǎn)品明確注明含有苯甲醇、大豆油等。但上述產(chǎn)品在不良反應(yīng)項(xiàng)的說明中，沒有嚴(yán)格執(zhí)行通知要求，并沒有標(biāo)注“反復(fù)肌肉注射本品可引起臀肌攣縮癥”的字樣。

　　7月12日，和京醫(yī)院向海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心和海南省衛(wèi)計(jì)委反映，食藥監(jiān)局已對涉事批次針劑進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)。

　　明興制藥：

　　懷疑醫(yī)院超劑量使用

　　而此次卷入事件的另一方明興制藥是廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)全資子公司。

　　廣州白云山明興制藥有限公司銷售部的一位負(fù)責(zé)人表示，“公司懷疑海南和京醫(yī)院在使用藥品上沒有按照相關(guān)規(guī)定”，醫(yī)院稱之前用了另一個廠家的針劑未出現(xiàn)問題，從針劑的特性看，他們生產(chǎn)的黃體酮注射液與醫(yī)院先前使用的另一廠家的是不同的。

　　7月20日，廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)董事會發(fā)布澄清公告稱，海南省藥品檢驗(yàn)所正在對抽樣藥品進(jìn)行全項(xiàng)目檢驗(yàn)，經(jīng)初步檢測，黃體酮含量等其他項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果均符合規(guī)定，無菌檢測項(xiàng)須按規(guī)定培養(yǎng)14天才能判斷結(jié)果，藥檢部門預(yù)計(jì)7月28日將出示全面的檢測報(bào)告。

　　2015年，明興制藥黃體酮注射液銷售收入為426.75萬元，銷售毛利為-28.71萬元。廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)董事會在公告中還表示：“目前，除海南省食品藥品監(jiān)督管理局緊急通知暫停銷售使用明興藥業(yè)生產(chǎn)的150909、160111、160206三個批號黃體酮注射液外，未收到其他省關(guān)于暫停銷售使用的相關(guān)通知，預(yù)計(jì)對公司經(jīng)營業(yè)績不會產(chǎn)生重大不利影響。”

　　據(jù)一位藥企質(zhì)量監(jiān)管部門工作人員向法治周末記者介紹，現(xiàn)在大部分藥企都有著較為完善的藥品追蹤系統(tǒng)，在發(fā)現(xiàn)問題后的兩個小時內(nèi)，就可以將同一批次藥品的生產(chǎn)記錄、流通、銷售情況全部調(diào)檔出來，在各省的情況一目了然。而且冷鏈運(yùn)輸都有溫度追蹤記錄，如果是流通環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題也能查詢。

　　“如果是藥品質(zhì)量問題，那么這一批次的產(chǎn)品在各省應(yīng)該都會出現(xiàn)問題，但此次的事故集中在一家醫(yī)院這個極小的范圍內(nèi)，很難推斷原因。而且不良反應(yīng)是指在正常用藥情況下出現(xiàn)異常情況，如果是由于醫(yī)院用量出現(xiàn)問題，那么此次事件就不能定性為藥品不良反應(yīng)。”上述人士說道。

　　記者希望就明興制藥廠相同批次的黃體酮產(chǎn)品的銷路以及運(yùn)輸流通情況采訪廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)，截至發(fā)稿，尚未得到回復(fù)。

　　雖然此次藥品質(zhì)量是否存在問題仍待檢驗(yàn)，但明興制藥出現(xiàn)質(zhì)量問題卻并非首次。

　　早在2007年，明興制藥生產(chǎn)的批號為ME3181的清開靈膠囊就被國家食品藥品監(jiān)督管理局檢出不合格，相關(guān)批次產(chǎn)品被全部召回。

　　并非首例黃體酮不良反應(yīng)事件

　　北京鼎臣醫(yī)藥咨詢史立臣向記者介紹，黃體酮注射液價格低、見效快，是保胎常用的藥物之一。雖然此次事件尚未定性，但卻與去年底出現(xiàn)的群集性黃體酮不良反應(yīng)有相似之處。

　　2015年底，在浙江省多地多家醫(yī)院孕婦注射使用黃體酮注射液同樣出現(xiàn)了紅、腫、痛等現(xiàn)象，涉事企業(yè)為天津金耀藥業(yè)有限公司（以下簡稱“金耀藥業(yè)”）。

　　2015年9月17日，浙江省食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于暫停銷售使用金耀藥業(yè)生產(chǎn)的黃體酮注射液的通知》，通知將事件定性為嚴(yán)重不良反應(yīng)，要求轄區(qū)內(nèi)藥品經(jīng)營、使用單位立即暫停銷售使用金耀藥業(yè)生產(chǎn)的全部批次黃體酮注射液。

　　根據(jù)當(dāng)時的公開報(bào)道，一般的黃體酮藥品說明書上都對劑量標(biāo)注為“一次10~20mg，每周2~3次”，且最長注射周期是連續(xù)10天。而在浙江的異常狀況患者中有幾名孕婦連續(xù)注射黃體酮長達(dá)一兩個月，有的連續(xù)十幾天每天注射60mg、40mg，后來逐漸減少到每天注射20mg。各地醫(yī)院也都是針對不同的情況斟酌用藥，80mg~10mg都是常規(guī)的劑量范圍，高劑量一般是針對移植試管嬰兒的孕婦。

　　史立臣表示，兩次事件的共同點(diǎn)之一是藥企均表示產(chǎn)品質(zhì)量沒有問題，認(rèn)為問題環(huán)節(jié)在醫(yī)院過量用藥。

　　“而另一個共同點(diǎn)，就是集中性問題爆發(fā)均出現(xiàn)在更換藥品廠家后3個月時間左右，而在此之前醫(yī)院均使用的是同一廠商浙江仙琚藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的黃體酮注射液，并未出現(xiàn)群集性異常狀況。”史立臣說道。

　　對此，史立臣表示，“藥檢所的檢測項(xiàng)目一般是固定的幾項(xiàng)，出現(xiàn)問題的部分可能并不在規(guī)定的檢測項(xiàng)目范圍內(nèi)”。

　　此前浙江省的多家醫(yī)院更換廠家，是由于在2015年5月省級藥物新一輪招投標(biāo)中，仙琚制藥沒有中標(biāo)，中標(biāo)的幾家單位中只有天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)黃體酮。

　　天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心主任宋立剛認(rèn)為，黃體酮注射液引起的孕婦硬塊問題與該品種的劑型本身有關(guān)。無論是哪個企業(yè)生產(chǎn)的，只要是大劑量、長療程的使用或早或晚都會出現(xiàn)問題，尤其是含有苯甲醇成分的黃體酮注射液。雖然打針的過程不會痛，但長期大劑量的注射后所留下的硬結(jié)卻很難退卻。

　　據(jù)介紹，目前國際主流醫(yī)學(xué)界已經(jīng)不再認(rèn)為黃體酮可以防治流產(chǎn)，美國、日本等國也已經(jīng)將黃體酮可防治流產(chǎn)從藥物說明書中刪除，世界衛(wèi)生組織（WHO）的生殖健康圖書館（RHL）評論明確建議“應(yīng)將孕激素從防止流產(chǎn)的治療藥物目錄中取消”。

　　“還要用多少孕婦的痛苦、后遺癥來進(jìn)一步說明和驗(yàn)證藥品的風(fēng)險(xiǎn)呢？”宋立剛說道。