8月17日，一篇文章揭示了一種能夠與嗎啡媲美的鎮(zhèn)痛化合物。最讓人驚喜的是，它不會(huì)出現(xiàn)明顯的呼吸抑制、上癮等副作用，至少小鼠試驗(yàn)是這樣的。

　　這一突破由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院、北卡羅萊納大學(xué)（UNC）和埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的科學(xué)團(tuán)隊(duì)合力完成，是他們集結(jié)上百萬(wàn)藥物篩選、藥物化學(xué)分析以及大規(guī)模臨床前試驗(yàn)等一系列工作，通過(guò)跨學(xué)科、跨機(jī)構(gòu)研發(fā)出的杰出成果。

　　目前，該藥物已經(jīng)在動(dòng)物身上驗(yàn)證其獨(dú)特療效，且不會(huì)讓小鼠對(duì)其上癮。這一進(jìn)步對(duì)于醫(yī)生、患者甚至于整個(gè)醫(yī)療界來(lái)說(shuō)，都是非常好的消息。

　　從頭開(kāi)始：尋找更安全的止痛藥

　　阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥可以與中樞神經(jīng)互作，緩解疼痛。但是反復(fù)使用或者用量過(guò)大，易出現(xiàn)呼吸抑制、藥物依賴、嘔吐等副作用。

　　近幾十年，美國(guó)因過(guò)度服用阿片類(lèi)藥物而死亡的人數(shù)一直呈上升趨勢(shì)。2014年，美國(guó)共計(jì)28000名患者死于麻醉過(guò)量，其中超一半死亡是因?yàn)榘⑵?lèi)藥物。2016年2月，奧巴馬總統(tǒng)提議投資11億美元用于治療阿片類(lèi)藥物成癮問(wèn)題。上個(gè)月，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)相關(guān)法案，旨在遏制阿片類(lèi)藥物濫用及改善治療現(xiàn)狀。

　　但是不可否認(rèn)的是，即便上癮成災(zāi)、副作用嚴(yán)重，阿片類(lèi)藥物依然是目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)抗疼痛的最強(qiáng)大武器。

　　所以，科學(xué)家們一直在尋找能夠代替阿片類(lèi)藥物的化合物。

　　傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)是在已上市藥物（嗎啡）的基礎(chǔ)之上，通過(guò)改變其結(jié)構(gòu)試圖在保留其原有療效的前提下，消除它的副作用。但是，斯坦福醫(yī)學(xué)院分子和細(xì)胞生理學(xué)教授BrianKobilka、加州大學(xué)舊金山分校的藥物化學(xué)教授BrianShoichet團(tuán)隊(duì)卻不想這樣做。他們選擇了一條更為激進(jìn)的道路：從頭開(kāi)始，借助計(jì)算機(jī)算法從藥物庫(kù)中篩查新化合物！

　　問(wèn)題解決的關(guān)鍵：僅僅鎮(zhèn)痛，避開(kāi)副作用

　　2012年，研究團(tuán)隊(duì)之一、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院特聘研究員AashishManglik和Kobilka實(shí)驗(yàn)室其他成員對(duì)μ阿片受體的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究。

　　μ阿片受體是阿片受體家族成員之一，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于大腦和脊髓細(xì)胞表面的蛋白。當(dāng)嗎啡或其他衍生物與μ阿片受體結(jié)合后，該受體會(huì)釋放信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)下游通路，最終達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。

　　值得注意的是，當(dāng)嗎啡類(lèi)藥物與μ阿片受體結(jié)合時(shí)，其鎮(zhèn)痛效果是借助一條信號(hào)通路中一系列特殊級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。而它們的呼吸抑制副作用則是由另一條信號(hào)通路負(fù)責(zé)。

　　理清這兩條信號(hào)通路之后，科學(xué)家試圖將止痛效果和副作用剝離。如何“取精華去糟粕”是問(wèn)題解決的關(guān)鍵。研究團(tuán)隊(duì)的思路是，僅僅激活μ阿片受體，避開(kāi)其他任何阿片受體，從而只啟動(dòng)負(fù)責(zé)止痛功效的信號(hào)通路，不去碰與副作用相關(guān)的信號(hào)通路。

　　那么，是否存在具備這一完美特性的小分子呢？“專(zhuān)一止痛之旅”是否能實(shí)現(xiàn)？Manglik與加州大學(xué)舊金山分校的相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了合作。

　　從結(jié)構(gòu)學(xué)到計(jì)算機(jī)：篩選出完美化合物

　　作為文章共同作者，加州大學(xué)舊金山分校藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究生HenryLin博士在其導(dǎo)師BrianShoichet教授的指導(dǎo)下，通過(guò)計(jì)算機(jī)算法在一個(gè)“虛擬的藥用化合物庫(kù)”中對(duì)300萬(wàn)種合成化合物進(jìn)行篩選。

　　結(jié)果，他們鎖定了2500種化合物，這些化合物預(yù)估都有與μ阿片受體結(jié)合的能力。隨后，他們?cè)俅慰s小范圍，最終捕獲到23個(gè)化合物作為進(jìn)一步測(cè)試的候選物。

　　Lin和Shoichet關(guān)注的是化學(xué)結(jié)構(gòu)在本質(zhì)上不同于已上市阿片類(lèi)藥物的化合物，只有這樣才能避免激活副作用的信號(hào)通路。以此為條件后，研究人員最終找到7個(gè)化合物。

　　從1.0到3.0版：新化合物的完美變身

　　這些化合物被送至UNC藥理學(xué)和藥物化學(xué)教授BryanRoth的實(shí)驗(yàn)室。Roth對(duì)它們進(jìn)行了深入分析，最終發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)化合物，能夠在強(qiáng)烈激活“好”的下游通路（鎮(zhèn)痛）的同時(shí)，不去牽扯“壞”的信號(hào)路徑（呼吸抑制）。

　　雖然優(yōu)勢(shì)顯著，但是這一化合物（1.0版）卻沒(méi)有用于治療的足夠力量。為了優(yōu)化其屬性，Roth團(tuán)隊(duì)與FAU藥物化學(xué)負(fù)責(zé)人PeterGmeiner教授合作。

　　Gmeiner團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了該化合物的多種版本，并確定其中一種（2.0版）能夠更好地與μ阿片受體結(jié)合。隨后，Gmeiner在2.0版基礎(chǔ)之上添加了羥基，使其能夠更牢固地與受體結(jié)合位點(diǎn)貼合。

　　最終，3.0版分子誕生！研究人員將其命名為“PZM21”，其與μ阿片受體結(jié)合的強(qiáng)度是原版本的1000倍。

　　PZM21不僅不會(huì)顯著激活其他阿片類(lèi)受體，而且還會(huì)抑制Kappa受體的活性（該受體與焦慮、幻覺(jué)等副作用有關(guān)）。

　　Roth團(tuán)隊(duì)以小鼠為模型，證實(shí)PZM21確實(shí)有鎮(zhèn)痛療效，且效果堪比嗎啡。最重要的是，PZM21出現(xiàn)呼吸抑制的程度大大減輕。同時(shí)，斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了沒(méi)有μ阿片類(lèi)受體的突變小鼠，對(duì)這些小鼠注射PZM21后，并沒(méi)有出現(xiàn)明顯的副作用。