近些年，隨著科技的不斷進步，在糖尿病用藥研發(fā)領域，除了改善現(xiàn)有胰島素類制劑，還開發(fā)出許多新靶點和新治療機制，其中以DPP-4、GLP-1、SGLT-2等靶點成果最為顯著。

　　國內(nèi)目前的研發(fā)狀態(tài)依舊是在跟隨狀態(tài)，特別是2010年之后被批準的糖尿病新藥，國內(nèi)申報熱情比較高，并有一些同類靶點的新藥申報。

　　研發(fā)方向全球研發(fā)線主要特點

　　目前全球糖尿病研發(fā)線有以下4個特點：

　　聯(lián)合用藥

　　聯(lián)合用藥的復方制劑是近兩年上市的以及晚期的研發(fā)項目熱點之一，并將成為未來糖尿病用藥研究的大方向。

　　目前臨床晚期項目的主要方向是：SGLT-2抑制劑與二甲雙胍的復方制劑，DPP-4與SGLT-2抑制劑的復方制劑，以及胰島素與GLP-1激動劑的聯(lián)合用藥開發(fā)。

　　復方制劑的好處是顯而易見的：由于兩種藥物針對的發(fā)病機制不一樣，聯(lián)合協(xié)同可以針對2型糖尿病的不同發(fā)病機制和病理環(huán)節(jié)進行治療；兩種藥物聯(lián)合不增加糖尿病病人的體重，部分病人還可減輕體重；復方制劑減少病人服用藥片數(shù)量，增加患者依從性。

　　劑型創(chuàng)新

　　為了提高患者依從性，胰島素、GLP-1激動劑的口服和吸入劑型依然是研發(fā)關注的熱點。

　　胰島素以及GLP-1激動劑主要受制于其針劑的劑型。如果需要每天使用，則開發(fā)出相應的口服劑型，患者的依從性會提高。目前唯一一個在Ⅲ期臨床的口服胰島素項目是Diasome公司的HDV-1。HDV-1采取了肝細胞靶向脂質體技術，不同于其他的納米顆粒包被、腸道滲透劑增強劑以及利用載體的技術。另外，還有一些口服GLP-1激動劑早期項目。

　　提高SGLT-2藥物耐受性

　　新的針對SGLT-2靶點開發(fā)的藥物，主要是為了解決目前上市藥物的耐受性問題，已經(jīng)上市的坎格列凈、達格列凈、依帕列凈都有引起生殖器和尿路感染的問題。正在開發(fā)的項目bexagliflozin以及remogliflozin的早期臨床數(shù)據(jù)顯示出比上市藥物更好的耐受性。

　　胰島素開發(fā)

　　胰島素開發(fā)集中于胰島素類似物和超長效胰島素。

　　全球胰島素市場一直被諾和諾德、賽諾菲及禮來三家占據(jù)。從目前研發(fā)晚期項目看，各胰島素類似物的仿制日趨激烈。

　　禮來與勃林格殷格翰的長效胰島素Basaglar（甘精胰島素類似物）2014年被批準上市，印度胰島素廠商Biocon的甘精胰島素類似物Basalog于2016年3月在日本上市。甘精胰島素、賴脯胰島素還有眾多仿制廠家。

　　諾和諾德依然專注于超長效胰島素開發(fā)，而Xultophy（德谷胰島素+利拉魯泰）則代表胰島素復方制劑的方向。

　　國內(nèi)申報

　　四大熱點品類詳析

　　DPP4抑制劑

　　新藥、3.1類、6類全線申報熱

　　大量研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）除了具有促進胰島素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延緩腸排空和抑制食欲。但是，GLP-1半衰期短，在血液中被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解。

　　為克服這一缺陷，先后研究開發(fā)了兩類藥物：一是GLP-1類似物（包括多肽和化學合成的GLP-1類藥物），除具有腸促胰島素的生理作用外，對DPP-4的降解作用不敏感，半衰期延長；二是DPP-4抑制劑，它能抑制DPP-4活性，延長GLP-1刺激胰島素分泌的持續(xù)時間，以達到降糖效果。

　　此外，DDP-4抑制劑還可糾正α細胞功能異常引起的胰高血糖素不適當分泌，進而調(diào)節(jié)血糖平衡，有效防止低血糖的發(fā)生?？娠@著促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，減緩胃的排空，降低血糖和胰高血糖素水平，且降糖和抑制胰高血糖素分泌具有葡萄糖相關性。

　　DPP-4抑制劑的不良反應主要是胃腸道反應、感染、肝腎損傷和急性胰腺炎等，但一般較輕，安全性較好。主要不足之處在于，該類藥物降糖的前提是體內(nèi)GLP-1分泌量要正常，且降糖幅度較小等。

　　從1998～2014年，全球共有17個DPP-4藥物被開發(fā)，其中有10個已經(jīng)上市，7個還在研階段。2015年，Omarigliption和trelagliptin在日本被批準上市。

　　目前國內(nèi)上市的DPP4單藥有：阿斯利康的沙格列汀、諾華的維格列汀、默沙東的西格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀以及武田的阿格列汀。

　　根據(jù)咸達V3.2檢索，在DPP-4抑制劑領域，國內(nèi)有7個廠家申報1類新藥，具體如表1。

　　在老3.1類申請中，主要集中在安奈格列汀片、苯磺酸阿格列汀片、琥珀酸曲格列汀片、那格列汀片以及氫溴酸替格列汀片這5個品種。其中，申報苯磺酸曲格列汀片的廠家最多，達到28家；其次是苯磺酸阿格列汀片，有9家申報。

　　復方制劑由于制劑技術以及未來臨床難度的問題，較少廠家申報。但筆者仍然發(fā)現(xiàn)，山東羅欣、杭州百誠、正大天晴以及宜昌長江藥業(yè)均有申報DPP-4與二甲雙胍的復方制劑。這是一個良好的信號，表明現(xiàn)在有越來越多的國內(nèi)廠家敢于挑戰(zhàn)研發(fā)有難度的項目。

　　6類仿制仍然是我國藥企研發(fā)的重要方向。其中申報苯磺酸阿格列汀片的仿制廠家最多，有16家；申報利格列汀片、西格列汀片以及維格列汀片的廠家也分別有10家以上。

　　GLP-1受體激動劑

　　各類申報多與艾塞那肽相關

　　GLP-1受體激動劑被醫(yī)生認為是目前非胰島素類最有效的糖尿病用藥，這類藥物可以長期有效的降低糖化血紅蛋白，同時可以降低體重。然而注射使用是其普及的最大障礙，因此GLP-1受體激動劑目前在糖尿病用藥中仍是三線用藥。

　　現(xiàn)在的研發(fā)方向基本都在開發(fā)GLP-1受體激動劑的更加長效或者更方便使用的劑型。已經(jīng)有一系列口服GLP-1受體激動劑在研發(fā)早期階段，包括OG217SC（semaglutide；NovoNordisk）、ORMD-0901（exenatide；OramedPharmaceuticals）、TTP054（vTvTherapeutics）以及TTP273（vTvTherapeutics）。如果這些GLP-1受體激動劑口服藥開發(fā)成功，且能有效控制成本，則這類藥物有可能成為二線用藥。

　　目前全球已經(jīng)上市的GLP-1受體激動劑達到5個。根據(jù)咸達V3.2數(shù)據(jù)分析，我國上市的GLP-1受體激動劑有2個產(chǎn)品：阿斯利康的艾塞那肽和諾和諾德利拉魯肽。而在國外已經(jīng)上市的利司那肽（Lixisenatide）、阿必魯肽（Albiglutide）以及度拉糖肽（Dulaglutide），在國內(nèi)只有原研申報進口，暫時沒有仿制企業(yè)申報。國內(nèi)進行GLP-1受體激動劑新藥申報的情況如表3。

　　可以看到，國內(nèi)對于GLP-1受體激動劑的研發(fā)主要集中在艾塞那肽給藥方式改良的模式下。全新結構的申報有上海仁會生物的貝那魯肽注射液、江蘇豪森的聚乙二醇洛塞那肽注射液以及諾利糖肽注射液，希望這些產(chǎn)品能夠在臨床療效上比現(xiàn)有上市產(chǎn)品更具優(yōu)勢。

　　3.1類藥物申報仍集中于艾塞那肽。艾塞那肽雖然是GLP-1受體激動劑中第一個被批準的藥物，但半衰期短，給藥頻率高，一天兩次；免疫原性方面，因與人GLP-1只有53%同源性，所以免疫原性較強。而之后被批準的利拉魯肽降糖效果優(yōu)于艾塞那肽，因此銷售更好。

　　不過，到目前為止只有深圳翰宇藥業(yè)以及杭州九源基因兩家公司申報艾塞那肽注射液的仿制申請，對于這個結果倒是有點出乎意料。

　　SGLT-2抑制劑

　　4個新藥申請，3.1類熱度高

　　SGLT-2是一個新型的糖尿病治療靶點。與傳統(tǒng)糖尿病治療藥物作用機理不同，SGLT-2抑制劑可從尿中排出體內(nèi)多余的葡萄糖，從而減少糖基化蛋白，改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性、改善β細胞功能，同時進一步改善肝臟胰島素抵抗，從而促使較高的肝糖輸出恢復正常。由于這一作用機理，SGLT-2抑制劑可聯(lián)合其他治療方式，還能減輕糖尿病人的體重。

　　阿斯利康的達格列凈是第一個上市的SGLT-2抑制劑，該產(chǎn)品于2013年一季度在歐洲上市。田邊三菱與強生聯(lián)合開發(fā)的坎格列凈于2013年第二季度在美國上市。后來上市的還有：勃林格殷格翰與禮來聯(lián)合開發(fā)的依帕列凈，該產(chǎn)品還可與利拉利汀聯(lián)合用藥。目前研發(fā)晚期的項目集中在SGLT-2的聯(lián)合用藥上。（見表4）

　　在國內(nèi)，目前還沒有一個SGLT-2抑制劑上市。不過，阿斯利康的達格列凈和勃林格殷格翰的恩格列凈都已申報進口臨床申請。根據(jù)咸達數(shù)據(jù)V3.2，坎格列凈也申報了進口申請，但廠家未知。

　　有不少國內(nèi)藥企針對該靶點進行全新化合物的開發(fā)（見表5），希望這些新化合物能在耐受性上有更好的表現(xiàn)。

　　3.1類申請熱度仍然很高。其中卡格列凈有23家申報，恩格列凈有16家申報，達格列凈有13家申報。在日本上市的依格列凈的仿制廠家較少，但各種鹽的依格列凈仍然有7家申報。

　　SGLT-2抑制劑的復方制劑申請有：山東羅欣的恩格列凈利格列汀片，哈爾濱珍寶制藥的復方卡格列凈鹽酸二甲雙胍片。這也是未來糖尿病用藥的主流研發(fā)趨勢。

　　胰島素及其類似物

　　二代、三代產(chǎn)品生物類似藥為主要開發(fā)目標

　　胰島素是最有效的糖尿病治療藥物，無論是1型還是2型糖尿病，治療方案中的最后一道防線就是胰島素，因此胰島素有糖尿病治療“終極藥物”之稱，具有不可替代性。

　　胰島素經(jīng)歷了動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物以及超長效胰島素4個發(fā)展階段。目前國外研究主要集中在超長效胰島素的開發(fā)上，而國內(nèi)研發(fā)主要集中在二代與三代胰島素類似物的開發(fā)上。

　　我國胰島素市場目前仍然以原研產(chǎn)品為主，特別是胰島素類似物，以諾和諾德、賽諾菲和禮來等主導市場。而本土企業(yè)目前主要在人胰島素品類市場中分得一席之地，代表企業(yè)如聯(lián)邦制藥、通化東寶及甘李制藥等。

　　國內(nèi)目前涉及胰島素相關研發(fā)公司集中在：通化東寶、甘李藥業(yè)、珠海聯(lián)邦、海正藥業(yè)、正大天晴、宜昌長江、江蘇萬邦以及合肥天麥這幾家。

　　由于生物藥以及生物類似藥的技術壁壘較高、工藝復雜、生產(chǎn)控制條件較為難把握，因此相比化藥開發(fā)，企業(yè)的數(shù)量少了很多。

　　現(xiàn)在國內(nèi)廠家研發(fā)申報的項目集中在人胰島素及其長效制劑，三代胰島素基本是申報15類，已有國家標準。甘精、門冬、賴脯胰島素以及各種人胰島素的預混劑型都有申報，這對外企把持的國內(nèi)市場具有一定的沖擊性。至于未來的市場格局，則需各企業(yè)在保證產(chǎn)品質量的基礎上，對市場進行深耕細作開發(fā)。