11月14~16日，首屆“中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會”在蘇州召開，100多家上市生物醫(yī)藥公司參與大會。大會主辦方中國藥促會會長宋瑞霖在會議召開前夕接受《研發(fā)客》專訪時說，本次創(chuàng)新與投資大會最大的特色在于大量創(chuàng)新藥臨床試驗數(shù)據(jù)將首次現(xiàn)場發(fā)布，這如有歐美的做法，一個新藥在啟動或完成一項大型臨床試驗之前，所有關(guān)鍵信息向社會、業(yè)界、試驗機(jī)構(gòu)、公眾和資本市場披露。

　　“在歐美，一個新藥物分子是由誰發(fā)起，誰作為研究主導(dǎo)，研究進(jìn)程如何，在哪些試驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究，受試者招募的情況如何等，都要知會與臨床研究進(jìn)程相關(guān)的投資人、股東和申辦者，并明晰各自的責(zé)權(quán)利。相信隨著會議的召開，中國創(chuàng)新藥也會形成這樣的利益圈。”宋瑞霖說。

　　11月14日是世界糖尿病日，華領(lǐng)醫(yī)藥首次發(fā)布原研降糖新藥Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)。作為首個非腫瘤領(lǐng)域的慢性疾病首創(chuàng)新藥HMS5552的研發(fā)歷程在全球授權(quán)合作模式、試驗方案設(shè)計、原始創(chuàng)新藥審評等環(huán)節(jié)上，都具有中國引領(lǐng)的特色。

　　《研發(fā)客》借此回顧華領(lǐng)醫(yī)藥從創(chuàng)立到成功完成糖尿病新藥II期臨床研究，快速推進(jìn)產(chǎn)品的過程，闡明中國創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境日漸完備。相信未來這樣成熟多元的生態(tài)鏈條將催生出更多的原始創(chuàng)新藥物在中國上市。

　　“中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展到今天，應(yīng)該有一個讓投資人、企業(yè)和相關(guān)利益者聚在一起直接對接的會議。”11月14日由中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會主辦的首屆“中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會”上，在首次發(fā)布了糖尿病原創(chuàng)新藥HMS5552Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)后，華領(lǐng)醫(yī)藥總經(jīng)理陳力博士如是告訴《研發(fā)客》。

　　借鑒JPMorgan大會，在會議中發(fā)布各家公司的最新臨床研究動態(tài)，其實最早是陳力與大會主辦方和組委會的想法。參與過多次國際大會的陳力，認(rèn)為這樣的方式能讓投資人更好更直接地跟CEO對接。

　　實際上，在籌備大會的同時，陳力最近也忙著將整理完畢的HMS5552的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，以及支持上Ⅲ期臨床試驗的動物長期毒性良好結(jié)果，一并匯報到藥品審評中心，為即將開始的HMS5552的Ⅲ期臨床而奔走。緊密排在日程表的另一項工作則是，將華領(lǐng)外包、合作、代加工這套經(jīng)驗有效地總結(jié)歸納，在實行上市許可人制度試點的過程中，轉(zhuǎn)化成產(chǎn)業(yè)上可行的模式。

　　押寶糖尿病領(lǐng)域

　　成立于2011年6月的華領(lǐng)醫(yī)藥，是“海歸”回國創(chuàng)業(yè)大潮中的重要一員。其創(chuàng)始人陳力曾在羅氏全球研發(fā)中心工作多年，在代謝類疾病、自身免疫疾病和腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)工作中有著豐富的經(jīng)驗，并于2004年回國創(chuàng)建了羅氏中國研發(fā)中心，為中國生物醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新引進(jìn)了新的理念和思路。

　　在羅氏多年的浸淫，讓陳力成為“聯(lián)合創(chuàng)新”的擁躉，并在華領(lǐng)醫(yī)藥不斷踐行這一理念。成立6個月后，華領(lǐng)即與羅氏開展合作，引進(jìn)羅氏葡萄糖激酶激動劑項目全球開發(fā)和市場銷售權(quán)，這個項目正是目前已結(jié)束臨床Ⅱ期的HMS5552。這筆交易引領(lǐng)了國內(nèi)創(chuàng)新藥企從跨國企業(yè)引入項目的風(fēng)潮。

　　實際上，引入HMS5552是華領(lǐng)考察了全球200多個項目的結(jié)果。在全球都聚焦抗腫瘤藥物研發(fā)的熱潮時，華領(lǐng)卻把1/200的好項目幾率傾注在糖尿病領(lǐng)域。

　　有著巨大臨床需求是華領(lǐng)選擇該領(lǐng)域的重要原因。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會2015年的數(shù)據(jù)，目前全球有4.15億糖尿病成年患者，3.18億人存在患糖尿病的風(fēng)險，2型糖尿病占全球所有糖尿病病例的90%。

　　預(yù)計至2040年，每10個人中有一人患糖尿病。世界衛(wèi)生組織2016年發(fā)布的報告則顯示，大多數(shù)糖尿病患者生活在發(fā)展中國家，中國糖尿病發(fā)病率更是呈“爆炸式”增長，1980年只有不到5%的中國男性患有糖尿病，而目前這一比例超過10%。

　　盡管有巨大的市場需求，但在糖尿病藥物開發(fā)領(lǐng)域，葡萄糖激酶激動劑是最難的靶點，很多跨國企業(yè)在這一領(lǐng)域敗北，目前還沒有藥物成功上市。

　　陳力并不否認(rèn)這其中的風(fēng)險，他表示，糖尿病藥物市場種類繁多，但糖尿病人群增加的勢頭并未遏制住，就是因為現(xiàn)在的藥物無法解決糖尿病發(fā)病的根本原因——胰島功能的不停衰變。而葡萄糖激酶激動劑作為一種全新機(jī)理的藥物，既能控制血糖，又能保護(hù)胰島細(xì)胞。解決胰島功能的不斷衰退，開發(fā)出能夠穩(wěn)定和提升胰島功能的產(chǎn)品，將會成為糖尿病治療領(lǐng)域一個重大的突破。國際上許多專家也普遍認(rèn)識到這一點。這是華領(lǐng)選擇該項目的另一重要原因。

　　“我在羅氏就曾負(fù)責(zé)HMS5552的開發(fā)，對這個項目有深刻的理解。引入該項目是借助國際研發(fā)的結(jié)果和中國患者的需求來做最佳的結(jié)合。同時，我們發(fā)現(xiàn)中國糖尿病患者的發(fā)病和歐美患者的發(fā)病有所差別，一開始我們就希望針對中國糖尿病患者的特點來開發(fā)個性化治療藥物。”

　　精準(zhǔn)挖掘“金礦”

　　有人說，許多跨國藥企開發(fā)葡萄糖激酶激動劑都失敗了，華領(lǐng)憑什么能成功；有人說，中國的審批環(huán)境不好，沒有創(chuàng)新藥的土壤；還有人說還沒有首創(chuàng)新藥在中國成功進(jìn)行PoC(概念驗證試驗)。在缺乏創(chuàng)新藥早期臨床經(jīng)驗的國內(nèi)，這樣的質(zhì)疑聲音不絕于耳。

　　從HMS5552啟動Ⅰ期到完成Ⅱ期臨床，4年時間中，華領(lǐng)兩次獲批在中國開展臨床，一次獲批美國臨床，完成了4個Ⅰ期臨床和1個Ⅱ期臨床。陳力和他的團(tuán)隊以此有力地回?fù)袅怂械馁|(zhì)疑。

　　2012年9月26日，中國首艘航空母艦遼寧號下水；同一天，華領(lǐng)醫(yī)藥向中國藥監(jiān)部門提交了糖尿病原創(chuàng)新藥HMS5552的I期臨床研究申請。距離其2月啟動與羅氏的技術(shù)轉(zhuǎn)移僅相隔7個月。在此之前，國際上原創(chuàng)新藥早期臨床研究在中國實施是一個空白，跨國公司的試驗項目大多是進(jìn)入Ⅱ期研究階段才將中國納入開發(fā)計劃。HMS5552這一機(jī)制新穎的全新化合物，以中國為核心進(jìn)行全球聯(lián)合開發(fā)，被業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為意義重大。

　　為了保證臨床試驗的科學(xué)性，一開始策劃項目的時候，華領(lǐng)就聘請了朱大龍和李曉英教授擔(dān)任臨床研究指導(dǎo)委員會的主任。朱大龍是南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，并且是中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會候任主委。HMS5552的Ⅱ期臨床試驗正是在朱大龍領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行。

　　而在Ⅱ期臨床的早期策劃階段，華領(lǐng)就創(chuàng)造了兩個第一。2015年4月，華領(lǐng)召開Ⅱ期臨床啟動會，參會者包括糖尿病領(lǐng)域各方面專家70位，這被朱大龍視作“中國參與人數(shù)最多，質(zhì)量最高的”一次Ⅱ期臨床啟動會。另外，HMS5552的Ⅱ期臨床確定在中國22家臨床研究機(jī)構(gòu)同時啟動，也是中國歷史上啟用II期臨床中心最多的一次。多中心臨床可以有效提高研發(fā)進(jìn)度，也能納入中國不同地域的患者人群。

　　臨床試驗方案的設(shè)計往往決定試驗的成敗。與國際上一些GKA激動劑產(chǎn)品不同，HMS5552在設(shè)計Ⅱ期臨床時，考慮到了更多藥物特性上的差異。陳力介紹，葡萄糖激酶的作用機(jī)理是依據(jù)血糖的水平控制兩種激素的分泌，保證人體血糖在4~7mmol/L這個有效范圍內(nèi)，葡萄糖是它的天然激活劑，這是設(shè)計臨床時不可忽視的一點。HMS5552在設(shè)計臨床時，首先保證葡萄糖激酶對葡萄糖的感應(yīng)能力為核心，而不是像一些藥物開發(fā)僅以藥物劑量為準(zhǔn)。此外，有別于阻斷劑在臨床Ⅱ期需進(jìn)行范圍較廣的劑量差異性的探索，尋找最高有效劑量，激活劑對于劑量的探索需要更加精準(zhǔn)，在相對比較小的領(lǐng)域找到精準(zhǔn)明確的最低有效劑量。

　　“就像挖掘金礦，要找到金礦所在的點，圍繞這個點進(jìn)行細(xì)致的探索。我們的設(shè)計，劑量范圍就在75毫克上下調(diào)動，在這個范圍內(nèi)探索布局。”

　　當(dāng)然，想實現(xiàn)這種精準(zhǔn)的定量，不能只依靠對靶點和藥物本身的認(rèn)識。所以，華領(lǐng)聯(lián)合協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的胡蓓教授建立了定量藥理學(xué)的模型，通過臨床Ⅰa、Ⅰb的數(shù)據(jù)，預(yù)測了II期臨床試驗的劑量，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索了臨床Ⅱ期的劑量。

　　完成了對臨床方案的設(shè)計和早期準(zhǔn)備，2015年9月2日，第一位受試者順利入組，HMS5552的Ⅱ期臨床正式開始。600多位2型糖尿病患者經(jīng)過篩選后，接受安慰劑導(dǎo)入，對以前使用的藥物進(jìn)行洗脫，以達(dá)到入組的要求。經(jīng)過此篩選，258位患者入圍雙盲試驗，分別在4個劑量對照組，1個安慰劑組，接受為期12周的治療。

　　質(zhì)量管控雙保險

　　作為國內(nèi)為數(shù)不多的首創(chuàng)新藥產(chǎn)品，除了在臨床方案的設(shè)計上有更多科學(xué)考慮、與國際接軌，在臨床質(zhì)量的管控上，華領(lǐng)也同樣以國際標(biāo)準(zhǔn)來自我要求。

　　在臨床試驗的過程中，由華領(lǐng)的合作伙伴泰格醫(yī)藥和藥明康德負(fù)責(zé)臨床研究的規(guī)范性管理。除此之外，華領(lǐng)自己的團(tuán)隊也參與到臨床風(fēng)險管理過程中，進(jìn)行過100多次核查和稽查。

　　稽查工作同時還啟用了國內(nèi)外的第三方稽查公司，以保證數(shù)據(jù)的可靠性和完整性。據(jù)陳力介紹，公司60%~70%的科研人員都參與到臨床研究相關(guān)的質(zhì)量管理過程，40%參與到非臨床的安全性評價、動物研究、生產(chǎn)的管理和質(zhì)量控制。

　　“其實很多人不理解，既然已經(jīng)請了CRO、SMO來做管理，為什么還要配備自己的團(tuán)隊。但這是企業(yè)保證臨床質(zhì)量的一個關(guān)鍵步驟。是華領(lǐng)團(tuán)隊對于質(zhì)量管理的更高要求。”

　　這種高標(biāo)準(zhǔn)在數(shù)據(jù)審核方面也可見一斑。2016年8月，HMS5552的Ⅱ期臨床全部完成。9月初就開始了對盲態(tài)數(shù)字的審核，審核進(jìn)行了兩輪。首先由各臨床中心的醫(yī)生以及泰格醫(yī)藥的數(shù)據(jù)管理團(tuán)隊對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行盲態(tài)審查。這一輪結(jié)束后，華領(lǐng)又請原輝瑞中國研發(fā)中心的譚凌實博士剛成立的締脈公司來對數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析過程中的流程、運作規(guī)范、可能存在的風(fēng)險進(jìn)行分析和有效的控制。而這一切都是為了成功揭盲的一刻做準(zhǔn)備。

　　2016年9月23日，大概是陳力最激動也最忐忑的一天。這是HMS5552的Ⅱ期臨床揭盲的時刻。華領(lǐng)的團(tuán)隊、譚凌實的締脈團(tuán)隊、泰格醫(yī)藥數(shù)據(jù)管理團(tuán)隊一起焦灼地等待，直到將近晚上8點，終于等到了揭盲成功。HMS5552的Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，對糖化血紅蛋白降低幅度達(dá)到1.1%，相比降0.6%的西格列汀有明顯優(yōu)勢，而且可以控制全天的血糖。更至關(guān)重要的是，長期用藥后，HMS5552有效提高了患者對于葡萄糖和胰島素的敏感性，提升了胰島β細(xì)胞的功能。從安全性來講，HMS5552也沒有發(fā)現(xiàn)其他產(chǎn)品在開發(fā)中出現(xiàn)過的肝臟毒性、低血糖風(fēng)險、脂代謝異?，F(xiàn)象。

　　事實上，對于當(dāng)時在場的很多人而言，HMS5552揭盲的成功可能都意義非凡。泰格把其視作自己做過的原創(chuàng)新藥中的第一個成功者。譚凌實博士也表示，在大公司里做過很多次揭盲，這一次的感覺不一樣，像為中國新藥研發(fā)做出了貢獻(xiàn)。

　　而對于HMS5552進(jìn)一步的研究計劃也提上了日程。陳力表示，華領(lǐng)最近和美國梅奧醫(yī)院從事糖代謝研究的專家在上海開了一場研討會，共同探討葡萄糖激酶激動劑對2型糖尿病患者胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能改善的機(jī)制，并將在這一領(lǐng)域最有權(quán)威的臨床機(jī)構(gòu)梅奧醫(yī)院開展進(jìn)一步的機(jī)制研究。

　　華領(lǐng)邀請的專家會采用3種同位素標(biāo)記方式，探索代謝的過程，更有效說明華領(lǐng)的激活劑對患者疾病狀態(tài)改善的機(jī)理。在此基礎(chǔ)上，陳力希望在明年年中啟動HMS5552的Ⅲ期臨床試驗。而在美國已經(jīng)完成了HMS5552和二甲雙胍聯(lián)合使用的探索臨床，華領(lǐng)也正在計劃和國際上一些糖尿病藥物開發(fā)企業(yè)共同探索在美國、歐洲還有日本聯(lián)合開發(fā)產(chǎn)品。

　　搭建代謝性疾病管理平臺

　　華領(lǐng)一路的發(fā)展是印證國內(nèi)創(chuàng)新藥環(huán)境劇烈變化的一個縮影。無論政策或是資本，對于創(chuàng)新的支持力度越來越明顯，正像陳力在許多場合強(qiáng)調(diào)的，國內(nèi)的生物醫(yī)藥發(fā)展已經(jīng)逐漸進(jìn)入“天時地利人和”的階段。

　　HMS5552開始臨床Ⅰ期的時候，藥審中心剛好啟用了特殊審批程序加快新藥審批速度，華領(lǐng)進(jìn)入了特殊審批通道，只用了8個月即拿到Ⅰ期臨床批件，創(chuàng)下了當(dāng)時的記錄。HMS5552進(jìn)入臨床Ⅱ期時，恰逢一系列藥審改革的舉措，藥監(jiān)部門開始推動“臨床試驗大批件”，華領(lǐng)受益于此，8個月的時間同時獲得了Ⅱ、Ⅲ期臨床批件，當(dāng)時由“十二五”重大專項辦向藥審中心提出了優(yōu)先審評的資質(zhì)。支持創(chuàng)新，提供多渠道的優(yōu)先審評的政策趨勢是華領(lǐng)迅速推動臨床的關(guān)鍵因素。

　　資本也是環(huán)境變化中不可忽視的一部分。迄今為止，華領(lǐng)已經(jīng)完成了3輪融資，每一輪資本的進(jìn)入都各有特點。

　　陳力介紹，早期建立公司時，是由上海聯(lián)和、WuXiVentures共同參與完成投資，并且?guī)恿司惩赓Y本包括ARCH、Venrock、Fidelity的進(jìn)入。過去幾年中，成功的運作模式帶動了資本市場對醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注。2015年華領(lǐng)引入B輪融資的時候，參與方已經(jīng)開始包括總部在香港的匯橋資本以及國內(nèi)的通和資本。而到了2016年4月，C輪融資的時候，已經(jīng)完全由中國的投資者嘉實投資、通和資本主導(dǎo)。從最早的境外到香港再到中國本土，對創(chuàng)新關(guān)注的戰(zhàn)線已經(jīng)逐漸向內(nèi)轉(zhuǎn)移，投資者對于華領(lǐng)的關(guān)注，反映了國內(nèi)投資界對于生物醫(yī)藥創(chuàng)新的認(rèn)可。

　　實際上，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，好的項目越來越炙手可熱，考驗投資者的眼光。在陳力看來，投資人首先要關(guān)注的依然是團(tuán)隊，而且關(guān)注點不應(yīng)只是創(chuàng)始團(tuán)隊的背景，更要關(guān)注團(tuán)隊想實現(xiàn)的目標(biāo)。

　　“另外，在生物醫(yī)藥行業(yè)僅是進(jìn)行資本的注入是行不通的，這是投資人普遍的誤區(qū)。投資者自己要有顧問和專家團(tuán)隊，能夠與企業(yè)的專家團(tuán)隊進(jìn)行對等的交流；能夠?qū)Ρ煌顿Y的團(tuán)隊的執(zhí)行力、科學(xué)能力、管理能力進(jìn)行有效的判斷和支持，同時能在發(fā)展過程中點明可能出現(xiàn)的風(fēng)險點，規(guī)避投資風(fēng)險。”

　　對于企業(yè)而言，不同階段需要的資源不一樣。對于投資者的需求相應(yīng)的也不盡相同。以華領(lǐng)為例，早期更需要投資者的人脈和國際資源，以看到全球最好的項目和即時的動態(tài)，這是境外投資者和匯橋資本帶來的價值。后期，本土的投資者則帶來對中國的資本和產(chǎn)品市場的運作優(yōu)勢。

　　據(jù)陳力透露，華領(lǐng)下一輪融資將開始考慮市場和生產(chǎn)銷售。目前，華領(lǐng)在上海MAH試點范圍內(nèi)已開始布局生產(chǎn)，保證HMS5552在Ⅲ期臨床和上市時候的生產(chǎn)，同時考慮自己建立市場和銷售的管理團(tuán)隊。另外，由于早期進(jìn)行個性化治療的研究理念，HMS5552在開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)了一些非常有效的生物標(biāo)記物，這啟發(fā)了華領(lǐng)利用個性化診斷技術(shù)，未來可能會將企業(yè)打造一個代謝性疾病管理的平臺。