近日，Nature在線發(fā)表了世界首例“三親嬰兒”的文章：研究人員使用受捐的健康線粒體替換人類卵子中攜帶致病突變的線粒體。

　　今年4月，美國紐約，在華裔科學(xué)家張進(jìn)領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊幫助下，一位中東母親誕下了世界上首位“三親嬰兒”。這個打破自然界規(guī)律的男嬰直到5個月后，9月27日，才被公眾知道他的存在。

　　一、什么是“三親嬰兒”？

　　什么是“三親嬰兒”？我們知道，正常受孕嬰兒的遺傳物質(zhì)一半來自母親，一半來自父親，但這是針對細(xì)胞核基因而言的。事實(shí)上，我們?nèi)梭w的細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)不知是在細(xì)胞核中，細(xì)胞質(zhì)中的線粒體也含有少量遺傳物質(zhì)，線粒體DNA（即mtDNA）。Nature報道的該例男嬰身上攜帶有三人的遺傳物質(zhì)，除了這對中東夫婦，還有來自一位健康女性捐贈者的線粒體DNA。也就是說，在基因?qū)用?，新生兒有兩位母親（一個提供核基因一個提供線粒體基因），一位父親（核基因），因而稱之為“三親嬰兒”。

　　二、為什么會有“三親嬰兒”？

　　我們知道，單基因遺傳性疾病有6000種以上，其中大多數(shù)基因是核基因，但少數(shù)線粒體基因突變可引起疾病。線粒體DNA突變服從母系遺傳規(guī)律，因?yàn)槭芫^程中精子幾乎不含有細(xì)胞質(zhì)，受精卵的細(xì)胞質(zhì)也幾乎全部來自母親的卵子。線粒體DNA突變會母系遺傳，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的、甚至致命綜合征相關(guān)，而且只要母親攜帶該突變，遺傳給患兒的幾率就極大。

　　線粒體病是兒童期常見的遺傳代謝病之一，發(fā)病率至少為1/5000。由于線粒體分布廣泛，多器官受累是本病臨床特點(diǎn)，常常累及腦、骨骼肌、眼、耳、消化、內(nèi)分泌、心血管、腎臟及血液系統(tǒng)等。線粒體是“能量加工廠”，為人體提供90%以上的ATP，能量需求大的組織如腦、骨骼肌、肝臟、心肌和視網(wǎng)膜等線粒體分布多，反之，則線粒體分布少，造成了線粒體組織分布的異質(zhì)性。線粒體病的遺傳方式復(fù)雜，涉及到線粒體基因(mtDNA)的母系遺傳和核基因(nDNA)的孟德爾遺傳，遺傳異質(zhì)性強(qiáng)，給基因診斷帶來很大困難。

　　既然線粒體基因突變會導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體遺傳病，那么科學(xué)家們自然就會想到，能不能在保證絕大部分的遺傳物質(zhì)來自父母的情況下，用另一個母親的細(xì)胞質(zhì)來體外培育受精卵呢？

　　廣州婦女兒童醫(yī)療中心遺傳與內(nèi)分泌科診斷有不少線粒體腦肌病患兒，其中部分患兒證實(shí)為線粒體基因突變引起，比如部分MELAS病和Leigh綜合征。其實(shí)，早在2015年，筆者就曾和我中心的遺傳與內(nèi)分泌科主任劉麗教授討論過，是否可以考慮使用健康供體母親的線粒體來幫助攜帶患病基因的母親生育健康嬰兒，當(dāng)時提出的是“細(xì)胞核移植技術(shù)”，本質(zhì)上和“線粒體移植”或“三親試管授精新技術(shù)”是一樣的。但由于倫理及技術(shù)上問題，沒有進(jìn)行深入的研究，沒想到首例“三親嬰兒”這么快就已經(jīng)誕生。

　　值得一提是，線粒體腦肌病并非都是線粒體基因突變引起的，相反，絕大多數(shù)的線粒體腦肌病突變是由于核基因突變引起，僅20%左右是由于線粒體基因突變所致。這一點(diǎn)很多人可能不一定理解，這是因?yàn)榫€粒體雖然含有mtDNA，但線粒體并不是一個獨(dú)立細(xì)胞結(jié)構(gòu)，線粒體的很多功能受細(xì)胞核的控制。比如線粒體作為“能量工廠”所需要許多酶是由核基因合成和調(diào)節(jié)的。

　　三、如何實(shí)現(xiàn)“三親嬰兒”技術(shù)？

　　“三親嬰兒”聽上去很高大上，但事實(shí)上原理非常簡單，即將原父母的DNA和捐獻(xiàn)母親的線粒體進(jìn)行融合。主要包括以下三步驟：

　　（1）取出原母親和捐贈母親的卵子來接受原父親精子的分別受精，制造出含不同卵子的2個受精卵；

　?。?）取出2個受精卵中帶有遺傳信息的細(xì)胞核，但是保留原母親受精卵中的細(xì)胞核；

　?。?）將原母親受精卵中的細(xì)胞核移植到捐贈母親不含細(xì)胞核的受精卵中，最終移植到母體子宮內(nèi)。

　　除了上述的技術(shù)路線外，在英國紐卡斯?fàn)柺校∟ewcastle）的專家們還提出了一種“紡錘體”（spindle，主軸移植）移植的方法，即先直接將愿母親的帶有大量DNA的細(xì)胞核移植到捐贈者的卵子里，然后再進(jìn)行受精（即用捐贈者卵子的健康線粒體替換母親的有缺陷線粒體后再實(shí)施人工授精）。美國報道的首例“三親嬰兒”，他們采用的是一項名為母體紡錘體移植的技術(shù)：將攜病母親的卵子中的DNA和紡錘體移植到僅攜帶健康mtDNA的供卵（其細(xì)胞核DNA已被移除）中，之后再使該卵子受精并培育至囊胚或移植階段。

　　不過目前暫不清楚2種方法孰優(yōu)孰劣。不過無論采用哪種方式，不可避免的是，新生兒將擁有自己父親、母親的基因，同時攜帶卵子捐獻(xiàn)者的少部分基因。也就是說，在基因?qū)用?，新生兒有兩位母親，一位父親。

　　四、“三親嬰兒”的優(yōu)勢和爭議如何？

　　線粒體病是兒童期常見的遺傳代謝病之一，發(fā)病率至少為1/5000。在英國每200名嬰兒中就有一人患有線粒體疾病，每6500個嬰兒中就會出現(xiàn)1例嚴(yán)重的線粒體缺陷。在英國每200名嬰兒中就有一人患有線粒體疾病，每6500個嬰兒中就會出現(xiàn)1例嚴(yán)重的線粒體缺陷。從理論上說，該技術(shù)是可以治愈mtDNA突變所致的線粒體病，線粒體替代過程將能為后代消除線粒體疾病的風(fēng)險，因?yàn)榫€粒體信息經(jīng)母嬰遺傳。但也正是因?yàn)槿绱?，批評者認(rèn)為線粒體替代是不可逆轉(zhuǎn)及可遺傳的。

　　“雖說嬰兒跟三個人有基因聯(lián)系，但他們的DNA只有0.1%來自卵子捐贈者，而其余99.9%則來自他們的父母。”英國納菲爾德生物倫理學(xué)理事會（NuffieldCouncilonBioethics）的主管休？惠特爾說。“據(jù)我所知，線粒體基因替代并不會制造嬰兒與捐贈者之間獨(dú)特的、可確認(rèn)的基因聯(lián)系。這種DNA修改并不會影響決定嬰兒相貌的DNA基本功能，嬰兒相貌特征主要來自其父母的DNA。”

　　英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)神經(jīng)學(xué)教授道格？特恩布爾直接參與了線粒體研究，他表示：“線粒體基因只會幫助制造線粒體。它們絕對不會影響到其他人體特征。此理論在30年前就為業(yè)內(nèi)所認(rèn)同。線粒體替代技術(shù)不可能改變?nèi)梭w特征，因?yàn)檫@是違法的。”

　　納菲爾德生物倫理學(xué)理事會進(jìn)行了對該技術(shù)的倫理研究?；萏貭栒f，認(rèn)為這些胚胎有“第二個母親”的說法沒有科學(xué)依據(jù)，此外，也沒有社會依據(jù)。其倫理研究報告發(fā)現(xiàn)，“線粒體遺傳并不會影響個人特征。為繁殖而進(jìn)行的卵子捐贈使得捐贈者成為社會和生物學(xué)意義上的‘母親’，但不適用于線粒體捐贈的情況。”

　　反對者持有不同的觀點(diǎn)，英國生殖倫理評論家約瑟芬？昆塔瓦萊稱：“三親試管授精新技術(shù)‘本質(zhì)上是不道德的’，這樣做并非治愈現(xiàn)有的人類疾病，而是消除有缺陷的胚胎、創(chuàng)造一個新的胚胎，并將所作的改動遺傳給后代。這是在玩積木游戲，在重組人類生命。我們不能稱此為‘治愈’。”

　　盡管如此，臨床看過太多線粒體腦肌病悲慘預(yù)后，給家庭、社會和醫(yī)療資源造成極大負(fù)擔(dān)，看到患兒母親絕望和無助的雙眼，以及渴望生育健康后代的迫切希望，僅從這一點(diǎn)來說該技術(shù)還是值得進(jìn)一步研究和探討的。