還記得2016年8月發(fā)表在NEJM上的那篇關于胸腺切除術的研究嗎？該研究確認了經(jīng)胸骨胸腺擴大切除術治療重癥肌無力的療效，為胸腺切除術的應用提供了證據(jù)基礎。BMJ旗下的PracticalNeurology也在此后發(fā)表了相應的專家述評，一起來回顧一下這項經(jīng)典研究，順便聽聽英國的專家怎么說。

　　胸腺切除術的歷史沿革

　　早在上世紀初，Oppenheim和Weigert便發(fā)現(xiàn)了重癥肌無力患者的胸腺腫瘤問題，因此引出了重癥肌無力是內分泌失調所致的理論，這一發(fā)現(xiàn)比JohnSimpson的自身免疫性疾病理論還要早。1911年，ErnstSauerbruch醫(yī)生切除了一名年輕女性患者的部分胸腺，驚訝地發(fā)現(xiàn)患者的癥狀得到了改善。從此以后，一系列針對胸腺的重癥肌無力治療方案開始涌現(xiàn)，結果也不盡相同。

　　1939年，AlfredBlalock醫(yī)生使用氣管插管和胸骨切開術的新技術切除了胸腺腫瘤，并且在1941年首次對具有肌無力但沒有胸腺腫瘤的患者進行了經(jīng)胸骨胸腺切除術。到了1944年，他完成了20例這樣的胸腺切除術，其中有13例得到了改善。然而時至1947年他卻表示，自己可能得到了胸腺與肌無力之間的關系，但似乎和所想的并不是一回事。

　　此后的一系列病例報道描述了多種胸腺切除術技術和患者結局，而后來的證據(jù)似乎表明，成功的胸腺切除術需要去除大血管和頸部周圍脂肪中微小的胸腺組織。其他的研究還表明，胸腺切除術的療效最多持續(xù)至疾病發(fā)作后5年，并且對于老年患者而言不太可能有效果。

　　為了解決這些問題，重癥肌無力胸腺切除術研究（MGTx）得以開展，并證實了胸腺切除術的療效。

　　胸腺切除術研究回顧

　　這是一項國際性的多中心隨機對照試驗，比較了胸腺切除術和強的松連用，與單獨使用強的松的療效差異。研究納入了血清抗乙酰膽堿受體抗體滴度≥1.00nmol/L，或滴度為0.5～0.99nmol/L加診斷性神經(jīng)生理學檢查的126名重癥肌無力患者。合并胸腺瘤或年齡超過65歲的患者被排除在外，患者的疾病持續(xù)時間不超過5年。

　　隨機分組后，患者開始接受強的松治療，劑量隔日滴定至1.5mg/kg或總劑量100mg（以較低劑量者為準）。對于已接受皮質類固醇治療的患者，劑量可以滴定至120mg，以達到最低限度的維持狀態(tài)，即可以接受小的體征但沒有癥狀。在開始激素治療的30天內進行胸腺切除術，使用經(jīng)胸骨胸腺擴大切除術，去除所有胸腺組織。

　　盲法狀態(tài)下的評價者在胸腺切除術后4個月開始對患者的激素進行減量，每2周減量10mg，直到到達40mg的劑量，隨后每個月減量5mg，減至可以最低限度地維持患者病情的狀態(tài)。如果患者出現(xiàn)復發(fā)，則將藥物劑量滴定至維持狀態(tài)的最小劑量，4周后重新開始藥物減量。未能在12個月內達到維持狀態(tài)的患者，或者對激素治療有不可接受的副作用的患者，可以接受硫唑嘌呤2.5mg/kg；如果硫唑嘌呤耐受性差，則使用其他免疫抑制劑。

　　由于臨床狀態(tài)改善可能與更大的激素劑量相關，而較差的臨床狀態(tài)與低劑量用藥相關，因此將研究的主要終點設置為3年間的時間加權平均定量重癥肌無力（QMG）評分和時間加權強的松平均劑量。

　　36個月的主要結果顯示：

　　胸腺切除術使QMG評分提高2.84（6.15vs8.99）；

　　胸腺切除術減少了強的松的劑量（平均隔日劑量，44mgvs60mg）。

　　次要結局還包括：

　　住院率較低（9%vs37%）；

　　接受硫唑嘌呤治療的患者更少（17%vs48%）；

　　實現(xiàn)維持狀態(tài)的患者更多（67%vs47%）。

　　治療相關并發(fā)癥在兩組之間沒有顯著差異。

　　專家評論：問題依然存在

　　MGTx研究提供了使用胸腺切除術減少類固醇激素用量的I類證據(jù)。然而，強的松的劑量出乎意料地高，可能是因為盲法評估者的主要任務是維持住患者無癥狀的狀態(tài)，而在臨床實踐中可能不會這么嚴格。在胸腺切除術組中，達到這一狀態(tài)的患者比例為67%，并且維持了1至3年。然而，胸腺切除術的相對益處隨時間進展而下降，37%的強的松組患者在1年時達到了臨床狀態(tài)的維持，在3年時這一比例達到47%，而我們不知道此后這一比例是否會繼續(xù)上升。

　　除此之外，研究的次要終點更具說服力。胸腺切除術將需要硫唑嘌呤治療的患者比例從48%降至17%，這對于患者治療選擇來說是一個十分有用的觀察結果。不過，由于研究的樣本量限制，因此我們不知道性別、年齡或其他臨床因素是否會臨床獲益的情況產(chǎn)生影響。

　　MGTx研究使用的是經(jīng)胸骨擴大胸腺切除術，這種手術會取出85%～95%的胸腺組織。異位胸腺組織對臨床結局有不利影響，因此其他手術技術是否會達到相同療效目前仍然存疑，除非其他手術可以達到和本術式相似的切除效果。

　　這一研究對于重癥肌無力患者的臨床管理意味著什么呢？胸腺切除術現(xiàn)已被證實是一種可以節(jié)省皮質類固醇用藥的治療，但是憑借該治療即可誘導緩解而不需要皮質類固醇的這一希望仍然沒有實現(xiàn)。

　　不過，在最近的幾十年間，由于引入了免疫抑制劑，重癥肌無力患者的預后也已得到顯著改善。雖然內鏡下胸腺切除術的發(fā)展避免了開胸手術，或許可以增加手術的熱情，但胸腺切除術和免疫抑制劑哪種更優(yōu)目前仍然不清楚。

　　2015年英國神經(jīng)病學家協(xié)會發(fā)表的重癥肌無力管理指南推薦，對于45歲以下的血清陽性患者，應考慮進行胸腺切除術。在MGTx研究之后，這一年齡范圍可以擴展到65歲以下。然而，推薦的強度仍然應該維持在“考慮使用”而非“推薦使用”，目前仍需更多的工作來確定哪些患者組可能從胸腺切除術中獲益最多。Blalock醫(yī)生在上個世紀留下的疑問仍然存在。