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SCN5A基因相關(guān)性心肌病——不只是Brugada綜合征

2017-04-11 來(lái)源:醫(yī)脈通心血管  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:SCN5A基因(結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1)負(fù)責(zé)編碼鈉通道蛋白的ɑ亞單位(Nav1.5),Nav1.5調(diào)控著心肌細(xì)胞的鈉內(nèi)流,Nav1.5結(jié)構(gòu)示意圖

  SCN5A基因相關(guān)性心肌病——不只是Brugada綜合征

  Brugada綜合征容易發(fā)生夜間猝死,心電圖具有特征性的類(lèi)右束支樣改變,好發(fā)于東南亞人群,已逐漸被人們認(rèn)識(shí)。約1/4的Brugada綜合征患者具有SCN5A基因突變,兩者之間發(fā)生了千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系,Brugada綜合征“臭名昭著”,SCN5A自然也“好風(fēng)憑借力”,蜚聲海內(nèi)外。但是,SCN5A基因相關(guān)的心肌病,不只是Brugada綜合征,下面讓我們一一盤(pán)點(diǎn)。

  一、SCN5A基因功能

  SCN5A基因(結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1)負(fù)責(zé)編碼鈉通道蛋白的ɑ亞單位(Nav1.5),Nav1.5調(diào)控著心肌細(xì)胞的鈉內(nèi)流,Nav1.5結(jié)構(gòu)示意圖見(jiàn)。Nav1.5除影響到鈉內(nèi)流和細(xì)胞除極外,還和諸多的心肌細(xì)胞骨架蛋白、肌節(jié)蛋白相互聯(lián)系,因而,SCN5A基因突變導(dǎo)致的Nav1.5結(jié)構(gòu)的異常,不但會(huì)引起心臟節(jié)律的異常,還可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的異常。

  SCN5A基因結(jié)構(gòu)

  Nav1.5結(jié)構(gòu)

  二、SCN5A和Brugada綜合征

  Brugada綜合征可以說(shuō)是讓“SCN5A”臭名昭著的始作俑者,Brugada綜合征右胸導(dǎo)聯(lián)具有特征性的類(lèi)右束支傳導(dǎo)阻滯樣圖形,呈現(xiàn)為穹窿樣或馬鞍樣ST段抬高,易合并室速、室顫等惡性心律失常,導(dǎo)致心源性猝死。最初的研究稱Brugada綜合征為無(wú)心臟結(jié)構(gòu)異常的離子通道病,隨影像學(xué)檢查的進(jìn)步,報(bào)道了Brugada綜合征可合并心臟纖維化等細(xì)微結(jié)構(gòu)的異常。25-30%的Brugada綜合征患者具有SCN5A基因的功能缺失性突變,應(yīng)用Na通道阻斷劑可誘發(fā)出典型的I型Brugada綜合征樣心電圖改變。

  三、SCN5A和ARVC

  ARVC以容易合并惡性心律失常及心臟纖維脂肪化為特點(diǎn),其常累及右室,也可累及左室甚至雙側(cè)心室,ARVC??删幋a橋粒蛋白的基因相關(guān),如plakoglobin(JUP)、desmoplakin(DSP)、plakophilin2(PKP2)、desmoglein2(DSG2)、desmocollin2(DSC2)等。但最近不少文獻(xiàn)報(bào)道了ARVC和SCN5A相關(guān),具體SCN5A基因突變占ARVC患者比例尚無(wú)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

  四、SCN5A和LQT3

  LQT綜合征特征性表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng),易合并尖端扭轉(zhuǎn)性室速及室顫,LQT綜合征已分為10余個(gè)亞型,其中LQT1、LQT2、LQT3占全部LQT綜合征患者的90%以上,LQT3型患者占5-10%,其發(fā)生和SCN5A基因的功能增強(qiáng)性突變相關(guān),LQT3綜合征易于發(fā)生睡眠中猝死,和Brugada綜合征類(lèi)似,不除外和兩者具有相同基因突變相關(guān)。

  五、SCN5A和傳導(dǎo)阻滯

  Lev-lenegre病是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的進(jìn)行性退化性疾病,其心電圖表現(xiàn)為QRS波增寬,先后出現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯及左束支傳導(dǎo)阻滯,最終進(jìn)展為完全性心臟傳導(dǎo)阻滯,心電圖上述改變認(rèn)為和負(fù)責(zé)鈉內(nèi)流和細(xì)胞除極的Nav1.5相關(guān),而SCN5A是Nav1.5的編碼基因,SCN5A基因突變導(dǎo)致Lev-lenegre病最初在1999年報(bào)道,后續(xù)多例報(bào)道重復(fù)上述結(jié)果。

  六、SCN5A和病態(tài)竇房結(jié)綜合征

  病態(tài)竇房結(jié)綜合征表現(xiàn)為嚴(yán)重竇緩、竇停、竇房傳導(dǎo)阻滯及變時(shí)功能不良,變時(shí)功能不良指心率不能隨活動(dòng)量增加而適宜地增加。病態(tài)竇房結(jié)綜合征常發(fā)生于老年人中,和竇房結(jié)缺血及纖維化相關(guān),但最近發(fā)現(xiàn)了早發(fā)病態(tài)竇房結(jié)綜合征的家系,其中一個(gè)重要的治病基因就是SCN5A。竇房結(jié)中心區(qū)域起搏細(xì)胞,其0相自動(dòng)除極主要和Ca2+電流相關(guān),受SCN5A影響較小,而其周?chē)鷧^(qū)域和心臟連接區(qū)域,受SCN5A影響大,SCN5A的功能缺失性突變,常導(dǎo)致竇房結(jié)-心房交接區(qū)域細(xì)胞除極障礙,影響到竇房結(jié)沖動(dòng)向心房的傳導(dǎo),導(dǎo)致竇房傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重竇緩及變時(shí)功能不良等。SCN5A敲除的小鼠模型,復(fù)制了病態(tài)竇房結(jié)綜合征,進(jìn)一步證實(shí)了SCN5A和病態(tài)竇房結(jié)綜合征的關(guān)系。

  七、SCN5A和房顫

  房顫是臨床中常見(jiàn)的心律失常,房顫的發(fā)生常和結(jié)構(gòu)性心臟病如風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣狹窄等相關(guān),而部分房顫患者,發(fā)病年齡早,無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病基礎(chǔ),有家族聚集傾向,考慮和遺傳相關(guān),房顫相關(guān)的基因錯(cuò)綜復(fù)雜,尚未闡釋清楚,而SCAN5A是當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的和房顫相關(guān)基因中的一員,這也解釋了Brugada綜合征、LQT綜合征患者容易合并房顫的原因。

  八、SCN5A和心房靜止

  心房靜止指心房電活動(dòng)和機(jī)械活動(dòng)的消失,可以是暫時(shí)的或永久的,可累計(jì)心房部分或全部,部分心房靜止伴發(fā)于其他心肌病如心肌致密化不全,心房靜止和代謝性疾病(如淀粉樣變性)、心肌炎及心動(dòng)過(guò)速性心肌病相關(guān),部分病例報(bào)道了SCN5A和心房靜止的相關(guān)性,但尚無(wú)確切統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

  九、SCN5A和擴(kuò)張性心肌病

  擴(kuò)張性心以心臟擴(kuò)大心力衰竭為主要表現(xiàn),為導(dǎo)致嚴(yán)重心衰的最常見(jiàn)非缺血性心肌病,其發(fā)病率在1/2500左右,擴(kuò)心病合并心律失常及猝死風(fēng)險(xiǎn)高,5年猝死發(fā)生率在10-15%。20-30%的擴(kuò)心病為家族遺傳性,主要的致病基因和編碼心臟結(jié)構(gòu)蛋白、肌節(jié)蛋白、核膜蛋白相關(guān),約2%的擴(kuò)心病患者由SCN5A基因突變引起,且常合并LMNA基因突變。既往認(rèn)為SCN5A引起的均為心臟電活動(dòng)異常,對(duì)心臟解剖結(jié)構(gòu)無(wú)明顯影響,2004年Oslon等系統(tǒng)總結(jié)了一系列以心臟擴(kuò)大、泵衰竭合并多種心律失常為主要表現(xiàn)的病例,發(fā)現(xiàn)了SCN5A不但可以導(dǎo)致心臟電活動(dòng)的異常,也可導(dǎo)致心臟擴(kuò)大和心力衰竭,引起心臟機(jī)械活動(dòng)的異常,確定了SCN5A和擴(kuò)心病的關(guān)系。合并SCN5A基因突變的擴(kuò)心病患者易合并室速、房室傳導(dǎo)阻滯、室上速等心律失常,死亡率更高,因而建議具有此基因突變的擴(kuò)心病患者,進(jìn)行更為詳細(xì)的家族篩查。

  十、SCN5A和左室心肌致密化不全

  左室心肌致密化不全以左心室內(nèi)廣泛肌小梁形成,小梁內(nèi)深在的隱窩和心室腔相通。左室心肌致密化不全和遺傳相關(guān),已發(fā)現(xiàn)10余個(gè)和其相關(guān)治病基因,但這些基也同時(shí)在其他心肌病中發(fā)現(xiàn),如擴(kuò)張性心肌病、ARVC等,其中包括SCN5A,當(dāng)前,左室心肌致密化不全是獨(dú)立分類(lèi)的心肌病,還是其他心肌病的變異型,尚未完全確定。

  SCN5A因Brugada綜合征而揚(yáng)名,但其影響卻不只局限于Brugada綜合征,多種心肌病、心律失常和其相關(guān)(圖3),了解SCN5A和各種心肌病之間的內(nèi)在聯(lián)系,對(duì)于將來(lái)揭示各遺傳性心肌病的確切機(jī)制,理清各類(lèi)型心肌病之間的聯(lián)系,具有重要的意義。

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