安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）使我們耳熟能詳，但對反安慰劑效應(yīng)（noceboeffect）了解不多。簡單地說，反安慰劑效應(yīng)就是當(dāng)對一件事情的消極預(yù)期過于強烈，可能怕什么來什么。藥物處方也會帶來強烈的反安慰劑效應(yīng)。如果患者對副作用的消極預(yù)期過強，可能會導(dǎo)致這種副作用的出現(xiàn)。在心血管治療領(lǐng)域，他汀和β受體阻滯劑就是個例子。

　　他汀

　　對于他汀相關(guān)肌肉癥狀目前還存在較多的爭論。隨機對照試驗（RCT）中，當(dāng)患者不知道自己服用的是他汀還是安慰劑時，兩組患者報告的肌肉相關(guān)不良事件發(fā)生率幾乎相同[1-3]。而在觀察性研究中，患者報告的他汀相關(guān)肌肉癥狀往往要比RCT中高的多[4，5]。

　　作為一名執(zhí)業(yè)醫(yī)生，我一直覺得事實更接近觀察性研究的數(shù)據(jù)。然而，最近《柳葉刀》雜志上發(fā)表的ASCOT-LLA研究[6]告訴我自己的認(rèn)識可能是錯誤的，簡直是毀三觀。這項研究發(fā)現(xiàn)，他汀相關(guān)肌肉癥狀可能并非來自肌肉，而是源于大腦。

　　ASCOT-LLA試驗發(fā)現(xiàn)隨機雙盲階段患者報告的肌肉相關(guān)不良事件發(fā)生率低于非盲法非隨機階段，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR1.41，CI1.10–1.79；P=0.006）。也就是說，他汀治療所伴隨的肌肉相關(guān)不良事件大多數(shù)與他汀本身無關(guān)，而是由反安慰劑效應(yīng)引起的。

　　GAUSS-3試驗[7]也是一項兩階段隨機試驗，針對他汀不耐受患者設(shè)置了一個盲法的阿托伐他汀重啟階段。這項RCT中，略高于1/4的患者報告服用安慰劑時出現(xiàn)肌肉癥狀。

　　β受體阻滯劑

　　同樣，反安慰劑效應(yīng)也沒有放過β受體阻滯劑。有些患者服用β受體阻滯劑時會認(rèn)為將要出現(xiàn)增重、疲勞和短氣等不良反應(yīng)。男性可能還會擔(dān)心出現(xiàn)陽痿。但事實上，β受體阻滯劑的許多不良反應(yīng)也源自反安慰劑效應(yīng)。

　　2013年英國的研究者發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述[8]對13項盲法RCT進行了匯總分析，15，000名心衰患者被隨機分配到β受體阻滯劑或安慰劑組。研究發(fā)現(xiàn)，在33種副作用中有28種在β受體阻滯劑組并沒有比安慰劑組更常見，包括頭痛、陽痿、體重增加、低血壓和短氣等；而β受體阻滯劑組中抑郁的發(fā)生率更低（P<0.01）；眩暈等副作用在β受體阻滯劑組比安慰劑組更常見。。

　　同樣，2002年發(fā)表的一項Meta分析[9]納入了15項β受體阻滯劑相關(guān)試驗，結(jié)果顯示，β受體阻滯劑并沒有顯著增加疲勞、性功能障礙和抑郁癥風(fēng)險。

　　除了藥物，還有……

　　除了藥物，還有其他的因素也會帶來「反安慰劑效應(yīng)」，比如讓無癥狀的房顫變成有癥狀的房顫。

　　我遇到一名患者，之前沒有房顫，一次就診時我發(fā)現(xiàn)他的心電圖提示房顫。于是我問他感覺怎么樣，他非?？隙ǖ卣f“很好”。“真的很好嗎？你的心電圖顯示是房顫”。這時，患者已經(jīng)不像一開始那樣自信心爆棚了。剩下的時間我一直在安撫他。然而并沒有什么卵用。幾周后，患者打電話過來說自己疲勞、氣短。他的新癥狀有兩個可能的解釋：房顫本身引起的，或者是反安慰劑效應(yīng)。這種情況我遇到不止一次了，我更認(rèn)為是后者。

　　聊一聊「反安慰劑效應(yīng)」

　　“Nocebo”（反安慰劑）一詞來源于拉丁文“Ishallharm”[我將受到傷害]，又名消極安慰劑或陰性安慰劑（negativeplacebo），最初由Kennedy在1961年提出，用以描述一種與安慰劑（placebo，Ishallplease）性質(zhì)完全相反的效應(yīng)[10]。對結(jié)果的消極預(yù)期可以引起反安慰劑效應(yīng)，并產(chǎn)生相應(yīng)的生理變化。2011年《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了英國牛津大學(xué)的一項研究，證實安慰劑與反安慰劑效應(yīng)確可對大腦的某一特定區(qū)域產(chǎn)生作用，并對最終療效產(chǎn)生積極或消極的影響。

　　反安慰劑效應(yīng)在臨床治療和現(xiàn)實生活中普遍存在。在臨床中，當(dāng)患者對治療或者藥物持懷疑態(tài)度時可能出現(xiàn)反安慰劑效應(yīng)，從而增加不良反應(yīng)和/或降低治療效果，有的患者還可能發(fā)生暈厥甚至猝死。2002年《美國醫(yī)學(xué)會雜志》發(fā)表的一篇文章也提出，反安慰劑效應(yīng)可能是引起某些藥物不良反應(yīng)的真正原因。有數(shù)據(jù)顯示，大約有60%的癌癥病人在接受化療之前就會感到惡心，這也是“反安慰劑效應(yīng)”在作怪。

　　反安慰劑效應(yīng)常常將醫(yī)生置于兩難境地。我們在處方時必須提前告訴患者藥物可能帶來的副作用，但有時卻會增加副作用的幾率和強度。盡管如此，我們還是應(yīng)該努力減小反安慰劑效應(yīng)，和患者交流時恰如其分的組織語言，最大程度地確保醫(yī)患雙方的安全。

　　反安慰劑效應(yīng)和安慰劑效應(yīng)完美地證實了WilliamOsler在1892年所提出觀點的正確性——好的醫(yī)生治療的是疾病，然而偉大的醫(yī)生治療的是得病的患者。我們應(yīng)該更關(guān)注“人”，而不僅僅是“病”。