我國是世界上老年人口最多的國家，60歲以上老年人口接近2億人。保守估計，我國AD患者數(shù)超過600萬，已居世界各國之首。截至2016年，美國65歲以上人群AD患病人數(shù)為520萬，預(yù)期在2050年將達(dá)到1380萬人；而當(dāng)前全球癡呆患者總計達(dá)4680萬人。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，嚴(yán)重影響人類健康、死亡率居于前列的重大疾病，如癌癥、卒中、心血管疾病等死亡率均呈逐年下降趨勢，而AD死亡率則大幅度上升。此外，AD病程長、致殘率高，為家庭和社會帶來嚴(yán)重的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，將成為21世紀(jì)威脅人類健康和經(jīng)濟(jì)安全的最嚴(yán)重疾病之一。據(jù)研究統(tǒng)計，2015年全球用于癡呆的醫(yī)療費用高達(dá)8180億美元，占同期全球國民生產(chǎn)總值的1.09%。因此，AD不僅損害老年人的生活質(zhì)量和健康、威脅其生命安全，同時隨著老齡人口的持續(xù)快速增長，AD的患病率、發(fā)病率和死亡率均快速增長，其高額的醫(yī)療及護(hù)理費用為家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，也將阻礙社會經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展，這將成為包括中國在內(nèi)的老齡化社會無法回避的重大健康問題。

　　1、當(dāng)前AD研究的局限性

　　腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid-βprotein，Aβ）異常聚集形成老年斑、tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)突觸、神經(jīng)元嚴(yán)重減少是AD特征性病理變化。在大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究結(jié)果支持下，Aβ級聯(lián)假說成為目前闡述AD病理損害機制的主流學(xué)說。在該假說的指導(dǎo)下，國內(nèi)外投入巨大的人力和物力開展了大量針對Aβ代謝的干預(yù)治療研究。遺憾的是，截至目前為止，幾乎所有針對Aβ代謝的臨床治療研究均未能取得成功，如針對Aβ代謝的免疫治療（疫苗和抗體，如AN1792、bapineuzumab和Solanezumab）、β-分泌酶抑制劑（如CTS-21166、LY2811376、ACI-91）和γ-分泌酶抑制劑（如avagacestat、JNJ-40418677、Semagacestat）等。這些治療雖然能顯著清除腦內(nèi)淀粉樣斑塊，卻不能阻止或逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展。人們普遍認(rèn)為癡呆期減少腦內(nèi)Aβ治療無效的主要原因為治療過晚、疾病已經(jīng)處于不可逆期。然而，新近的Roche公司人源化單克隆抗體新藥——Gantenerumab針對AD癡呆前期的臨床研究的失敗，為早期減少Aβ沉積的預(yù)防性治療熱情潑了一盆冷水。這些研究失敗的教訓(xùn)促使我們反思當(dāng)前AD的研究及治療策略。加快建立更符合AD病理生理過程的創(chuàng)新學(xué)說，并在創(chuàng)新學(xué)說的指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)能夠早期診斷、有效預(yù)防和治療AD的新靶標(biāo)，是中國也是國際上一項急迫的重大課題。

　　2、硫胺素代謝異常與AD

　　近年來，在國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）基金、國家重大新藥創(chuàng)制專項基金及國家自然科學(xué)基金重大研究計劃等資助下，通過基礎(chǔ)研究結(jié)合臨床研究，我們開創(chuàng)性提出了“AD是硫胺素代謝異常導(dǎo)致腦能量（糖）代謝障礙，進(jìn)而誘發(fā)多級聯(lián)病理生理反應(yīng)參與的復(fù)雜疾病”新假說。

　　我們的基礎(chǔ)研究結(jié)合臨床研究結(jié)果顯示，AD腦葡萄糖代謝下降是以二磷酸硫胺素水平下降為主要特征的硫胺素代謝異常導(dǎo)致的，獨立于Aβ沉積。硫胺素代謝異常還誘發(fā)氧化應(yīng)激（oxidativestress）、β-分泌酶（β-secretase，BACE）和糖原合成酶激酶-3（glycogensynthasekinase-3，GSK-3）活性增高、胰島素抵抗（insulinresistance，IR）、Aβ沉積、tau蛋白過度磷酸化、炎癥及線粒體功能異常等AD相關(guān)的多級聯(lián)病理生理反應(yīng)。并且我們首次報道硫胺素代謝功能狀態(tài)是AD良好的診斷標(biāo)志物[敏感度為80.2%，特異度為87.2%，ROC曲線下面積（AUC）為0.91]，其能區(qū)別于帕金森病、血管性癡呆和額顳葉癡呆。相關(guān)研究成果在2013年7月美國波士頓召開的AD國際大會（AAIC2013）口頭報告后引起廣泛贊譽，被有關(guān)國際專業(yè)媒體作為會議封面消息報道。此外，我們合成了新型PET示蹤劑——18F-氟代硫胺素并申報了國家和國際發(fā)明專利，為進(jìn)一步在體研究腦內(nèi)硫胺素代謝與AD的關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。

　　此外，經(jīng)匹茲堡化合物B-正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PiB-PET）增加診斷確定性的5例AD患者開放性、非對照臨床隨訪研究表明，具有同時糾正硫胺素代謝異常和抑制GSK-3活性等多靶點作用的硫胺素衍生物——苯磷硫胺長期口服治療顯著改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能。治療18個月后的PiB-PET隨訪研究表明，盡管患者認(rèn)知功能顯著改善，但腦內(nèi)Aβ沉積依然顯著增加。我們初步臨床觀察表明，癡呆期腦功能損害是可逆的、獨立于Aβ沉積。苯磷硫胺已于2016年1月在美國開始Ⅱa期臨床研究，國內(nèi)Ⅱ期臨床研究也即將展開。

　　3、AD發(fā)病機制的源頭——膜衰老及其誘發(fā)的腦能量代謝異常

　　由于AD是一組與增齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，因此衰老是AD最重要的危險因素。DNA損傷、基因的不穩(wěn)定性、無用產(chǎn)物堆積及氧化因素等均可導(dǎo)致或加重衰老進(jìn)程。衰老是一個不可逆轉(zhuǎn)的過程，伴隨著組織和細(xì)胞進(jìn)行性改變。與衰老相關(guān)的生物膜生理特性的改變包括：膜電位的改變、酶及受體活性的改變、膜脂結(jié)構(gòu)的紊亂以及最重要的特性——膜流動性的改變。通過對眾多遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)危險因子研究，我們發(fā)現(xiàn)膜衰老可能是AD患者的共同特征，以膜流動性下降為顯著特征的膜衰老導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換障礙和多級聯(lián)病理生理反應(yīng)。由于記憶相關(guān)腦區(qū)對基于葡萄糖分解的能量代謝有特殊高的需求，AD患者首先出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶障礙表型也就不足為奇。

　　因此，我們認(rèn)為包括APP/PS1/PS2突變在內(nèi)的遺傳學(xué)變異和眾多非遺傳學(xué)環(huán)境因素誘發(fā)膜衰老，進(jìn)而損害腦能量代謝導(dǎo)致多級聯(lián)病理生理反應(yīng)是AD病理損害機制的源頭和關(guān)鍵。細(xì)胞代謝過程中廢棄蛋白清除機制（如自噬等）是主動耗能的，能量代謝不足抑制相關(guān)清除機制，從而導(dǎo)致Aβ等沉積。基于此，我們進(jìn)一步完善先前的“腦能量（糖）代謝障礙”假說，形成“膜衰老和能量（糖）代謝障礙”假說。

　　4、未來展望

　　綜上所述，新的假說還需進(jìn)一步證實，但其給出了AD病因?qū)W、預(yù)防及治療研究新的設(shè)想和思路。目前的病因?qū)W假說包括Aβ級聯(lián)假說、tau假說和炎癥假說等，均未能對延緩或阻止疾病進(jìn)展研究帶來切實希望。我們提出的“膜衰老和能量（糖）代謝障礙”假說，若經(jīng)證實，可能成為解釋AD病因的有效突破口。治療方面講，膜衰老所致的膜流動性降低，特別是腦內(nèi)神經(jīng)元的膜流動性降低，可由多種因素所致，包括Aβ沉積、氧化應(yīng)激及膜磷脂成分改變等，若干預(yù)或阻斷這些影響因素，能夠改善細(xì)胞膜流動性，可從根本上延緩或者阻斷AD的病理過程，該假說有望成為AD治療的關(guān)鍵點。

　　目前國內(nèi)外尚缺乏有效預(yù)防和延緩/阻止AD疾病進(jìn)展的治療方法，也缺乏簡便和價廉的診斷學(xué)試驗方法。我們以獨特的視角介入AD的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，形成從AD早期診斷標(biāo)志物研究到預(yù)防、治療干預(yù)全鏈條式的創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)化研究，具有極其良好的產(chǎn)業(yè)化前景。