美國(guó)牛仔的夢(mèng)想

　　近日，國(guó)際著名期刊《細(xì)胞》刊文：科學(xué)家應(yīng)當(dāng)重新審視基因組相關(guān)性研究（GWAS）項(xiàng)目。越來(lái)越多的確鑿證據(jù)讓我們開(kāi)始質(zhì)疑：從多基因到全基因測(cè)序來(lái)認(rèn)知疾病的意義并不大，所謂基因與疾病的相關(guān)性可能就是一個(gè)美國(guó)牛仔的夢(mèng)想！

　　質(zhì)疑GWAS，無(wú)異于撼動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的根基！

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指治療和預(yù)防疾病過(guò)程中所采取的一系列措施，是基于個(gè)體基因差異性、社會(huì)環(huán)境和生活方式等尋求最佳方法。

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)一經(jīng)提出，似乎所有人都明白了如何理解疾病的診斷依據(jù)——基因變化；如何精準(zhǔn)選擇治療和預(yù)防策略——還是基因變化。

　　毋庸置疑，探究基因組學(xué)的核心目的是希望更明確認(rèn)知基因變化與疾病之間的相關(guān)性。直覺(jué)上，基因編碼的突變往往伴隨著相應(yīng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。但疾病變化和人體本身的復(fù)雜性往往不是唯一或部分基因突變的因果關(guān)聯(lián)，涉及更多的基因改變和相應(yīng)機(jī)制。

　　“遺憾的是在我們關(guān)注某一或某些基因突變時(shí)，卻忽略了更重要的基因之間彼此關(guān)聯(lián)因素與疾病的相關(guān)性?；蛲蛔兊年P(guān)聯(lián)影響或許是誘發(fā)疾病的真正成因?？茖W(xué)家為此給出了新的名稱：全基因疾病模式(“Omnigenic”model）”。這是上述《細(xì)胞》刊文的明確觀點(diǎn)。

　　《自然》雜志評(píng)述“質(zhì)疑GWAS項(xiàng)目”

　　“的確，我們被這樣的理論(GWAS)固化了思維。好像只要對(duì)比足夠大量的同類病人（如糖尿病）與正常人（沒(méi)有患糖尿?。┰诨蛩缴系牟町?，就能找出疾病在分子水平上的發(fā)病機(jī)理和最佳治療方案。癌癥的靶向性治療也是依據(jù)癌細(xì)胞基因的特異突變而開(kāi)發(fā)新藥或治療方案。但事實(shí)總是強(qiáng)差人意。”

　　若想顛覆GWAS這一根深蒂固的觀念，非一朝一夕。調(diào)整已經(jīng)在路上的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和全民健康研究項(xiàng)目，更難以做到”U“掉頭折返，因?yàn)槲覀儫o(wú)路可走。

　　質(zhì)疑GWAS的觀點(diǎn)將會(huì)在未來(lái)科研基金投入，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資方面，產(chǎn)生越來(lái)越強(qiáng)烈的沖擊波效應(yīng)。喊“狼來(lái)了”太久了！

　　GWAS項(xiàng)目真是一個(gè)西部牛仔的夢(mèng)想？

　　自上世紀(jì)八十年開(kāi)始，全球生物科學(xué)家狂熱地投入到基因研究領(lǐng)域，生生地把人類上億年進(jìn)化得來(lái)的DNA遺傳密碼，全部破譯且暴露無(wú)遺。

　　今天，全基因測(cè)序已是小菜一碟。中國(guó)就具有全球最大的基因測(cè)序能力。早在上世紀(jì)華大基因就已領(lǐng)跑全球基因測(cè)序工作，把能測(cè)序的都測(cè)了。

　　讓人困惑不解的是，盡管GWAS項(xiàng)目完成了人類全基因組測(cè)序，包括成百上千個(gè)體全基因編碼數(shù)據(jù)；包括可能誘導(dǎo)各種重大疾病的變異基因數(shù)據(jù)等等。但我們還是無(wú)法認(rèn)知基因突變與疾病之間的關(guān)聯(lián)性?？傇谒朴兴茻o(wú)、似是而非之間周旋著，漂移著。

　　《細(xì)胞》刊文的作者，斯坦福大學(xué)基因?qū)W家JonathanPritchard和他的團(tuán)隊(duì)終于發(fā)出了最強(qiáng)烈的質(zhì)疑：

　　他們認(rèn)為，“就是一般疾病也可能與成百上千個(gè)基因相關(guān)聯(lián)，然而，每個(gè)基因所影響疾病的發(fā)生和發(fā)展微不足道。在器官組織水平上更無(wú)法理解疾病的誘因。所謂GWAS的“提示”（基因水平上的變化）與疾病幾乎毫無(wú)關(guān)系，也不可能成為開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)治療藥物的真正靶點(diǎn)（基因變異總是在漂移中）”。

　　“基因的差異性或許是通過(guò)更為復(fù)雜的生物調(diào)節(jié)機(jī)制和網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)最終影響幾個(gè)“核心基因”而誘發(fā)疾病。我們好像一直在做“丟西瓜，撿芝麻”的事情”。

　　如果繼續(xù)按照GWAS的導(dǎo)向走下去，現(xiàn)在所發(fā)現(xiàn)的基因變化與疾病之間的相關(guān)性，所謂突變基因最多不過(guò)影響組織中的細(xì)胞基因表達(dá)而已，如合成蛋白或轉(zhuǎn)錄為其他分子物質(zhì)。很難把組織或分子水平上的改變與疾病整體相關(guān)聯(lián)起來(lái)。

　　Pritchard教授和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了這一顛覆性觀點(diǎn)，也贏得業(yè)內(nèi)同行的同感。紐約基因研究中心人類基因?qū)W家JoePickrell不僅認(rèn)同這一挑戰(zhàn)性觀點(diǎn)，而且強(qiáng)調(diào)“我們還沒(méi)有認(rèn)識(shí)到基因彼此之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系、以及它們彼此的協(xié)作機(jī)理”。由此推論，對(duì)于基因突變誘發(fā)疾病的認(rèn)知上，我們還差著幾個(gè)重要環(huán)節(jié)。

　　那么，是否延伸GWAS項(xiàng)目，繼續(xù)以它作為導(dǎo)向引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目，是否繼續(xù)投資研究基因變化于疾病之間的關(guān)聯(lián)性，或觀察因基因突變直接誘發(fā)疾?。▎位虿。?？這一切將會(huì)在不久的將來(lái)“水落石出”。

　　GWAS項(xiàng)目的“迷宮”和“功與過(guò)”

　　全盤否定GWAS項(xiàng)目，也是不公正的。

　　GWAS研究的確發(fā)現(xiàn)和明確了一些基因突變與疾病的相關(guān)性，例如，肥胖癥與基因之間的關(guān)聯(lián)性。GWAS研究產(chǎn)生了疾病在基因水平上哪些基因突變（隨著疾病而出現(xiàn)的基因編碼突變）。但是，這些基因改變并沒(méi)有體現(xiàn)在基因轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)合成過(guò)程。很難讓科學(xué)家們順藤摸瓜尋找在蛋白組學(xué)和組織器官上與疾病的關(guān)聯(lián)性。

　　Pritchard教授的團(tuán)隊(duì)也例舉了GWAS研究精神分裂癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病等與基因的關(guān)聯(lián)性問(wèn)題。其基因變化與疾病成因和發(fā)展的相關(guān)性似乎對(duì)不上號(hào)。因?yàn)榛蛲蛔儾⒉痪窒抻谏窠?jīng)細(xì)胞或免疫細(xì)胞內(nèi)，幾乎所有細(xì)胞都有類似改變。Pritchard教授認(rèn)為“更有可能是在基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制上影響了疾病相關(guān)細(xì)胞的改變，而非基因突變直接誘發(fā)了疾病”。

　　牛津大學(xué)的基因?qū)W家，MarkMcCarthy他本人參與并指導(dǎo)了GWAS研究2型糖尿病項(xiàng)目，該項(xiàng)目有多達(dá)1百萬(wàn)人參與基因變化與疾病相關(guān)性的研究，但并沒(méi)得出清晰的結(jié)論來(lái)

　　事實(shí)上，科學(xué)家們并沒(méi)有機(jī)械地理解疾病與基因配對(duì)的相關(guān)性，而是通過(guò)研究基因改變與疾病的相關(guān)性，從更廣義上認(rèn)知疾病，不斷完善GWAS研究項(xiàng)目。

　　無(wú)論怎樣，在未來(lái)幾年中，關(guān)于GWAS的爭(zhēng)議將會(huì)越來(lái)越公開(kāi)化、白熱化。這也是科學(xué)家秉持的態(tài)度：懷疑一切，探索一切未知。正因?yàn)槲覀儾恢?，所以才踏上了探索的征途?/p>

　　回歸本真

　　在籌備第八屆中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)際論壇過(guò)程中，筆者梳理了近年精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心理論、主流觀點(diǎn)以及未來(lái)發(fā)展方向。希望把握“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“全民健康研究”的任督二脈，使自己有更廣泛的興趣、更自由思想空間，不至于走火入魔。

　　對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理解，特別那些倚靠著某些創(chuàng)新技術(shù)、或特殊基因靶標(biāo)、或疾病相關(guān)數(shù)據(jù)信息，很容易鉆進(jìn)牛角尖兒，認(rèn)死理兒。

　　多年來(lái)，我們并沒(méi)有意識(shí)到美國(guó)科學(xué)界精英文化中所傳承的“超驗(yàn)主義”思潮，這也許就是我們?yōu)槭裁纯偢L(fēng)，而好像總是跟不對(duì)風(fēng)頭的原因所在。