病史

　　一般資料：患者，女，27歲，廣西桂林籍，漢族，已婚，農(nóng)民。主訴：“乙肝病史7年，乏力、右上腹脹痛5周”于2016年1月3日入院?，F(xiàn)病史：自訴7年前體檢發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒(HBV)感染，乙肝五項標(biāo)志為HBsAg、HBeAg和HBcAb陽性，肝功能正常。3年前在本縣醫(yī)院做腹部B超提示肝臟炎癥改變，未見占位性病變HBeAg（+），ALT201U/L，AST135U/L，HBVDNA3.5x107拷貝/ml。開始應(yīng)用拉米夫定100mg/d聯(lián)合阿德福韋酯10mg/d抗病毒治療。半年后HBVDNA（-），肝功能正常，此后持續(xù)服用抗病毒藥物至本次入院。2年前自覺上腹部逐漸飽滿，因精神食欲與平時無異，未就診。

　　本次5周前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、厭油、惡心，右上腹脹痛不適，尿色深黃如濃茶水樣，在本鄉(xiāng)醫(yī)院化驗功肝能ALT345U/L，AST308U/L，TBil98umol/L，HBVDNA8.2x108拷貝/ml，按“乙型肝炎”對癥治療2周無好轉(zhuǎn)，于2016年1月3日轉(zhuǎn)入本院。經(jīng)詢問近5年間斷服用炔諾酮類藥物避孕。家族史：母親8年前因肝硬化病故。

　　檢查結(jié)果：神智清楚，精神一般，肝病面容。皮膚鞏膜明顯黃染，無肝掌、蜘蛛痣，無皮疹、出血點，心肺無特殊。腹部自劍突下區(qū)～右上腹部可見一均勻性異常隆起，無腹壁靜脈曲張和胃腸型。觸診肝臟下界位于劍突下8cm，右肋弓下6cm，質(zhì)地中等，邊緣鈍，輕度觸痛，墨菲氏征(-)，叩診肝上界位于右鎖骨中線第5肋間，肝區(qū)叩擊痛(+)，腹膜刺激征(-)，移動性濁音陰性，未聞及血管雜音。雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)無異常。

　　實驗室檢查

　　WBC6.25×109/L，N53.3%，RBC2.98×1012/L，HGB86g/L，PLT303×109/L。

　　肝功能：ALT861U/L，AST235U/L，TBil187.7umol/L，TP58.4g/L，ALB30.4g/L，GLO28.0g/L，A/G1.1，GGT45U/L，ALP141U/L，TBA12.2mmol/L，PT16.7秒；

　　HBV-M為HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性，PreS1抗原(+)；HBVDNA6.2×108拷貝/ml；

　　?BV基因B型，基因測序顯示M204I，N236T位點變異；

　　AFP18ng/L，CEA(-)，肝吸蟲抗體(-)。

　　輔助檢查

　　胸片提示右側(cè)胸腔少量積液，ECG無異常；B超：肝臟明顯腫大，形態(tài)失常，肝右半斜徑180mm，前后徑100mm，左半肝長115mm。肝內(nèi)回聲明顯不均，右肝內(nèi)探及219×150mm混合性包塊，包塊內(nèi)可見較強(qiáng)回聲及低回聲交替，以低回聲為主。劍突下8cm、右肋弓下6cm可探及肝回聲，膽囊顯示不清。脾臟厚56mm，無腹水。

　　腹部B超—A：肝臟明顯腫大，肝內(nèi)回聲明顯不均，形態(tài)失常。

　　腹部B超-B：右肝內(nèi)探及219×150mm混合性包塊，包塊內(nèi)可見較強(qiáng)回聲及低回聲交替，以低回聲為主。

　　CDFI：實質(zhì)回聲內(nèi)血流信號不明顯；CT顯示：肝臟明顯增大，上下徑280mm，巨大實質(zhì)性包塊占據(jù)肝右葉，邊緣清楚。腫塊密度稍高于正常肝組織，中間可見大片壞死區(qū)，其內(nèi)高密度者CT值60HU，低者呈液樣密度。動脈期病灶實質(zhì)部分呈明顯的均勻性強(qiáng)化，病灶內(nèi)血管存在，病灶和正常肝實質(zhì)之間可見低密度包膜，門脈期腫塊強(qiáng)化略低于肝實質(zhì)，延時掃描腫塊強(qiáng)化同正常肝實質(zhì).肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張，腹膜后淋巴結(jié)無腫大。右腎向下推移，胰腺向?qū)?cè)推移，右胸部可見弧形條帶狀胸水陰影。

　　腹部CT-A：肝臟明顯增大，上下徑280mm，巨大實質(zhì)性包塊占據(jù)肝右葉，邊緣清楚。

　　腹部CT-B：腫塊密度稍高于正常肝組織，中間可見大片壞死區(qū)，其內(nèi)高密度者CT值60HU，低者呈液樣密度.動脈期病灶實質(zhì)部分呈明顯的均勻性強(qiáng)化，病灶內(nèi)血管存在，病灶和正常肝實質(zhì)之間可見低密度包膜，門脈期腫塊強(qiáng)化略低于肝實質(zhì)，延時掃描腫塊強(qiáng)化同正常肝實質(zhì)。

　　診斷

　　1.重癥乙型肝炎（拉米夫定和阿德福韋酯雙重耐藥）；

　　2.肝臟巨大腫瘤（性質(zhì)待定）。

　　鑒別診斷

　　原發(fā)性肝癌：患者乙肝病史7年，已應(yīng)用抗病毒藥物3年，肝臟出現(xiàn)腫塊2年，首先需要考慮惡性腫瘤情況。但自覺右上腹部逐漸飽滿、肝區(qū)隆起已經(jīng)2年之久，且因精神食欲與平時無異，入院做AFP陰性，影像學(xué)檢查腫瘤為膨脹性生長，無明顯浸潤現(xiàn)象，不支持原發(fā)性肝癌之診斷。

　　肝臟血管瘤：肝臟血管瘤的影像學(xué)應(yīng)為腫塊組織供血豐富的表現(xiàn)，本例腫瘤為實質(zhì)性，中心已顯示缺血壞死，不支持此診斷。

　　肝臟良性腫瘤：如肝細(xì)胞腺瘤等，臨床和影像學(xué)特征較為符合，需要進(jìn)一步明確。

　　治療思路

　　診療經(jīng)過：入院后經(jīng)按照重型肝炎運(yùn)用異甘草酸鎂、前列地爾、促肝細(xì)胞生長素護(hù)肝及蛋白血漿支持，配合DPMAS（人工肝）1次，替諾福韋300mg/d口服抗HBV治療，病情逐漸好轉(zhuǎn)。入院2周后ALT135U/L，AST86U/L，TBil65.3umol/L，ALB33.7g/L，GLO30.1g/L，GGT40U/L，PT14.5秒.HBVDNA7.1×104拷貝/ml;5周后ALT61U/L，AST35U/L，TBil30.4umol/L，ALB34.1g/L，GLO29.0g/L，PT13.1秒，HBVDNA<100拷貝/ml。但肝臟腫大情況無好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)肝區(qū)持續(xù)性脹痛。經(jīng)肝膽外科會診后2016年2月14日以“肝臟腫瘤性質(zhì)待查”轉(zhuǎn)外科。

　　外科治療經(jīng)過

　　2月19日開腹探查，手術(shù)見肝右葉呈巨大腫瘤樣膨大，肝表面血管迂曲擴(kuò)張，觸之有明顯波動感，穿刺減壓抽出黑褐色渾濁液體100ml及少許米黃色異常組織，進(jìn)一步探查腫物占據(jù)整個肝右葉，約32cm×28cm×22cm，與左葉分界清楚，腫塊呈米黃色，組織松脆，中央廣泛壞死呈黑褐色，可見區(qū)液化，與肝組織間有較完整的包膜，腫瘤表面僅有(3～5)mm厚正常肝臟組織覆蓋。

　　肝左葉代償性增大為15cm×10cm×6cm，組織結(jié)構(gòu)正常。腫塊切除后稱量3000g，快速冰凍切片報告為非典型性增生。病理所見：送檢物為直徑約30cm肝組織一塊，基本為被膜不完整的灰褐色實性腫物占據(jù)，切面暗褐色有大面積出血，邊緣灰黃質(zhì)軟。診斷為肝右葉巨大肝細(xì)胞腺瘤合并合并廣泛出血壞死(出血性梗死)及感染。

　　術(shù)后繼續(xù)護(hù)肝及替諾福韋抗病毒治療，肝功能未反彈，HBVDNA持續(xù)陰性。3月10日康復(fù)出院。隨訪至今1年余，肝功能指標(biāo)持續(xù)正常；HBsAg、抗-HBc陽性，HBeAg陰性；HBVDNA陰性；腹部彩超顯示健存肝組織回聲均勻，未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)陰影。

　　病例分析/討論

　　肝細(xì)胞腺瘤(HCA)是一種較為罕見的肝內(nèi)良性腫瘤，多發(fā)于年輕女性，與長期使用口服避孕藥(OCs)或合成代謝類固醇(AASS)雄激素可能有關(guān)。長期服用避孕藥者HCA的發(fā)病率為3-4/1萬，而在不服用避孕藥及服用避孕藥史短于2年的婦女該病的發(fā)病率僅為1/100萬。

　　肝腺瘤的發(fā)病率與服用避孕藥的時間和劑量有直接關(guān)系。OCs使用的時間大于5年和雌激素的含量決定了肝細(xì)胞腺瘤是否繼續(xù)發(fā)展，但確切應(yīng)用劑量與療程與發(fā)生HCA的內(nèi)在聯(lián)系目前未見報道，可能與本病發(fā)生率較低，缺乏大宗病例的系列研究有關(guān)。腺瘤者比不使用避孕藥有肝腺瘤者容易發(fā)生肝破裂。

　　HCA的腫瘤70%為單發(fā)，小部分多發(fā)。其平均直徑一般＜50mm，大于80mm者臨床極為罕見。一般而言，瘤體較小者通常無明顯不適，常于體檢時被發(fā)現(xiàn).僅在腫瘤增大壓迫臨近器官時，出現(xiàn)上腹脹滿、惡心，食欲不振，上腹?fàn)坷械确翘禺惐憩F(xiàn)。由于腫瘤可持續(xù)膨脹性生長，達(dá)一定體積后其中心部位若因缺血而發(fā)生壞死、出血，則可表現(xiàn)為發(fā)作性右上腹脹痛、發(fā)熱、局部壓痛、血象升高等。一旦破裂，可呈現(xiàn)急腹癥甚至失血性休克。臨床均以急、慢性腹痛為主要表現(xiàn).目前認(rèn)為，HCA具有發(fā)展慢，病史長，自覺癥狀輕，全身狀況較好，極少惡變，通常無病毒性肝炎、肝硬化背景等特點。

　　HCA與乙型肝炎的關(guān)系

　　CHB合并HCA臨床罕見，Lin等總結(jié)其發(fā)生率僅為1.7%。本例患者已有CHB病史7年，2年前右上腹已逐漸飽滿隆起，提示腫塊生長較快，因無不適感，未到醫(yī)院做進(jìn)一步檢查，直至本次肝功能明顯異常方被確診。影像學(xué)及手術(shù)所見HCA直徑＞30cm，重達(dá)3000g之巨，筆者檢索國內(nèi)文獻(xiàn)未見報道.患者入院時發(fā)熱，白細(xì)胞升高已提示腫瘤壞死可能，但腹痛始終不甚劇烈.手術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤中心已經(jīng)壞死并有液化出血，結(jié)構(gòu)極為松脆，而瘤周僅有3mm~5mm正常肝組織包被，已瀕臨破裂和腹腔內(nèi)出血邊緣，當(dāng)為聞?wù)咚琛?/p>

　　關(guān)于抗病毒治療

　　目前抗病毒治療依然在CHB的病情控制中發(fā)揮著舉足輕重的作用，由于新的抗病毒藥物在縣級醫(yī)院尚未充分普及，我國多數(shù)基層醫(yī)師依然采取拉米夫定/阿德福韋酯等作為主要的抗HBV手段。

　　拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等屬于低基因屏障藥物，長期用藥易于出現(xiàn)HBV耐藥，使治療失敗，肝功能反復(fù)。恩替卡韋、替諾福韋屬于高屏障藥物，前者需要同時具備M204V、L180M、T184、202、M250等位點3個以上的變異才會出現(xiàn)耐藥；后者可出現(xiàn)A194T耐藥，但迄今上市10年來，耐藥報道罕見。替諾福韋耐藥位點與上述藥物均不同，可作為上述藥物治療失敗或耐藥后的良好替補(bǔ)藥物。

　　本例初始抗HBV應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯，由于HBVDNA載量達(dá)107拷貝/ml，選擇兩種藥物聯(lián)合的初衷很好，但治療HBVDNA陰轉(zhuǎn)后未再復(fù)查隨訪，患者服藥依從性不佳的情況亦未及時發(fā)現(xiàn)與提示，致使于用藥后3年之內(nèi)出現(xiàn)HBV對兩種藥物的耐藥變異，肝功能和HBV反彈，最后演變?yōu)橹匦透窝祝私逃?xùn)值得臨床基層醫(yī)師深思。

　　本例入院后改替諾福韋抗病毒治療，患者HBVDNA很快陰轉(zhuǎn)，隨訪1年未反彈，且出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)，提示對應(yīng)用上述藥物耐藥者依然有效。HCA與CHB合并出現(xiàn)為一種偶然現(xiàn)象，其本身對HBV感染的治療影響甚微，如能及早發(fā)現(xiàn)并停用OCs，HCA可停止生長，避免手術(shù)，是為一憾。由本例可見，合并HCA者不影響替諾福韋的臨床應(yīng)用及療效。

　　預(yù)后

　　本病預(yù)后良好，腫瘤較小者，停止應(yīng)用相應(yīng)的性激素類藥物，腫瘤可自行回縮，合并HBV感染者須規(guī)范抗病毒治療。據(jù)Dardenne等觀察37例，未手術(shù)治療者87.9%腫瘤減小或消失。腫瘤較大者應(yīng)用射頻消融治療亦有滿意效果。