幾年前，一位男性在他36歲時就得知他患有精子缺乏（azoospermatic）。這意味著他的身體，不能夠再產(chǎn)生精子了。他的妻子在她的博客中稱呼他為B.D.先生，她已經(jīng)35歲。他們正在面對她所描述的一個可怕的倒計時，也許這一生要在沒有孩子的生活中度過。“沒有孩子不可能是我的命運，不可能的”，她在博客中說。

　　到目前為止，像B.D.先生這樣的不孕不育案例很多已被證明無法治療，即使經(jīng)過多年的藥物治療、補充維生素和大規(guī)模手術也無濟于事。但是，命運會出現(xiàn)轉折，他有了一個可以成為父親的機會。

　　在2012年，B.D.先生前往斯坦福大學，在那里技術人員對他進行皮膚沖擊，從他的肩膀上移除了一小塊組織。使用一種被稱為“重新編程（reprogramming）”的技術，他的皮膚細胞轉化成具有發(fā)育成不同類型的人體細胞的潛能干細胞。然后，研究人員會將這些細胞移植到小鼠的睪丸中。這些干細胞會依照環(huán)境的線索形成精子嗎？兩年后，科學家們宣布他們的發(fā)現(xiàn)——原始人類生殖細胞的證據(jù)——這一頗具爭議性的調查結果成為了全國新聞。

　　新的研究可能對不育男性有希望?？茖W家能夠從皮膚細胞中制備未成熟的精子細胞。他們的下一個挑戰(zhàn)就是使精子生存。

　　這一實驗嘗試了把成年人的普通細胞轉變成全功能的配子，也就是精子或卵子。沒有人這么做過，但科學家們說，他們證明了這是可能的。如果他們可以開發(fā)一種技術，實現(xiàn)在實驗室內制造精子和卵子，就可以解決很多不育的問題。但這也將是一個根本性的、讓一些人感到不安的進步，那就是減少生命的自然創(chuàng)造，而變?yōu)橐粋€在實驗室進行的過程。

　　這是一個爆炸性研究的一部分，關于細胞如何決定自己的命運。要成為一個神經(jīng)元還是跳動的心臟細胞？對于受精卵，一系列的生化信號協(xié)調它的分裂、生長和分化。研究發(fā)育的生物學家的目標是要了解其中的每一步，然后拷貝到他們的實驗室中。

　　在實驗室中制造的細胞類型沒有比精子或卵子更能引發(fā)大的科學和社會的影響的了。重新創(chuàng)建它們將使科學家更加接近那個神秘地帶，在那里世代之間的聯(lián)系是虛構的。“還有什么比這更有趣呢？它是如此驚人的，”執(zhí)行了B.D.先生細胞實驗的科學家ReneeReijoPera表示，“我知道有些人在研究地球上的生命起源，或者致力于發(fā)現(xiàn)宇宙的邊緣。我認為都不足以擊敗這樣的事實——精子和卵子走到一起，然后會成為一個人，并且大多時候，我們擁有兩只胳膊和兩條腿，驚人地準確。”

　　ReneeReijoPera是斯坦福大學生殖和干細胞生物學中心的主任及蒙大拿州立大學的科研副校長圖片來源：MSU

　　制造“人造配子”的進程一直在加快。在日本，小鼠從科學家們在培養(yǎng)皿制造雞蛋中誕生，從尾部細胞發(fā)育而來。中國科學家后來聲稱，他們已經(jīng)鑒定出制造小鼠精子所需分子信號的精確序列。到目前為止，用于使得干細胞成熟為功能性的人卵子或精子的準確生化配方我們依然沒能拿到。還沒有人的皮膚細胞變成了一個真正的人的生殖細胞，但許多科學家相信這只是時間的問題，也許只需一兩年，他們就可以拿到正確的配方。最新進展已經(jīng)“非常清楚，和令人驚嘆的”，最近成為哈佛醫(yī)學院院長的干細胞生物學家GeorgeDaley表示。

　　哈佛醫(yī)學院院長干細胞生物學家GeorgeDaley圖片來源:網(wǎng)絡

　　由于對繁衍進步的基本單元的控制，這項工作吸引了來自企業(yè)家、法律專家、倫理學家和體外受精專家的關注。有些人認為，在1977年試管嬰兒是第一次嘗試，在此之后人工配子可能是前進的最大的飛躍。有數(shù)百萬人由于很多原因無法獲得下一代，例如因為癌癥、意外、年齡或遺傳等因素。“可以這樣說，只要你有皮膚，你還活著，這樣做，那么你就可以有精子，”B.D.先生說。

　　但這項技術可能會帶來社會破壞性的后果。女性有孩子可能不再依賴于年齡。只要抓取一些皮膚就能夠獲得年輕的卵子。如果卵子和精子能夠在實驗室中產(chǎn)生，為什么不一次制造數(shù)十個胚胎然后進行測試，從中找出最少的疾病風險或最可能有高智商的那一個呢？斯坦福大學法學院和美國最有影響力的生物倫理思想家成員之一HenryGreely發(fā)現(xiàn)這個可能出現(xiàn)的場景。

　　斯坦福大學法學院教授HenryGreely圖片來源：Stanfordnews

　　去年，在名為《TheEndofSex》的書中，他預測一半的夫妻將在2040年停止自然生育，取而代之的是使用皮膚或血液為起點，依賴合成繁衍后代。

　　《TheEndofSex》一書

　　有人說，這是可能的。甚至還有這樣的可能，實驗室制造的配子可以進行遺傳改造，以去除疾病的風險，而更投機的可能性正在顯現(xiàn)，例如，科學家們相信，這將有可能從一個男人的皮膚細胞制造出卵子，而從一個女人的皮膚細胞制造出精子，盡管后者會比較困難，因為女人缺乏Y染色體。這個過程，被稱為“性反轉”，在理論上可以允許同性的兩個人之間產(chǎn)生后代。再有就是Greely稱之為的“單親，來自他自己的精子，自己的卵子，他自己的‘unibaby。’”這樣離奇的可能性已經(jīng)占據(jù)了最新進展的新聞報道。有人詢問是否有可能竊取GeorgeClooney的頭上的頭發(fā)，并創(chuàng)建一個秘密好萊塢精子庫。

　　ReijoPera是蒙大拿州立大學的科研副校長，她認為這樣的炒作是誤導性的和有害的。“我不認為這樣的體外配子很恐怖。我看到了一群人正在痛苦中，”她說。她也會對于獲得一個實驗室中制造出來的孩子是否真的能夠使他們從痛苦中走出來，心存疑慮，如果他們并不需要呢。“我認為不育的人聽到這樣的問題會感到悲傷，”她說，“因為人們可以以自然的方式產(chǎn)生后代，也確實如此。我可能太天真，但是我希望獲得健康孩子的方法仍然是兩個人自然的結合。”

　　重編程細胞

　　作為上世紀90年代的博士后研究員，ReijoPera幫助識別導致男性精子的缺失的基因。有一個無精子基因，稱為DAZ，特別有意思，因為它只存在于靈長類動物。這意味著，除了我們的大拇指和我們的智慧，在繁衍后代方面人類也有自己獨有的細節(jié)。

　　科學家的問題是，很多的這些細節(jié)都是隱藏起來的。科學家們被允許只能在實驗室保存14天活著的胚胎用于研究目的。之后是一個關鍵時期，只有少數(shù)的細胞可以發(fā)育成胚胎，大約有40個開始一段神秘的跋涉發(fā)育成性腺，也就是未來的卵巢或睪丸。那段旅程期間，配子獲得了形成新生命的能力，究竟是怎樣的過程依然沒能完全解讀。

　　ReijoPera對于解構這樣的過程是如何進行的之所以如此在意，有著個人的原因。她在職業(yè)生涯的早期，被診斷為患有卵巢癌，并且是一種罕見的類型，稱為顆粒細胞瘤。疾病導致了她喪失了生育能力。“人們會說‘哦，領養(yǎng)一個很容易啊，很容易就可以這樣、那樣或者其他的什么。’而我開始關注于對不孕不育的保健有著一定的改善空間，”她說。她同她的丈夫逐漸決定從危地馬拉領養(yǎng)一個孩子。直到2006年，作為20個影響美國的女性之一，她在一次自己的專題中告訴了新聞周刊，她將要成為一個母親了。但是很遺憾，隨后危地馬拉停止了國外收養(yǎng)，當時她已經(jīng)49歲了。

　　“因此，我們就決定，我們要創(chuàng)造一個生命。而這就是我們所做的，”她說。

　　盡管放棄了成為一名母親，但是ReijoPera沒有讓科學問題遺留。取而代之的是，她抓住了關于不孕不育的終極答案。

　　2006年，一位名為山中伸彌（ShinyaYamanaka）的日本科學家報告，他找到了一種方式可以轉變任何的成人細胞，包括皮膚及血細胞，使之轉變?yōu)檎T導多功能干細胞（inducedpluripotentstemcell）。這些細胞簡稱為iPS細胞，它們經(jīng)歷了一種分子遺忘。就像從人類胚胎中新形成的細胞那樣，它們沒有固定的身份，能夠成為骨骼、脂肪或身體的任何其他部分。這項技術使用起來非常的簡單。有些人將之比作生物界柏林墻的倒塌。

　　僅僅在六年之后，山中伸彌就獲得了諾貝爾獎。隨著iPS細胞的開發(fā)，他解決了倫理爭議。他找到了一種方法不使用胚胎就能夠探測到人類發(fā)育的早期階段。更重要的是，iPS細胞來自于具體的人。這意味著最終的細胞能夠與患者精確匹配?？茖W家們開始討論關于制定供應“個性化”的神經(jīng)元或者心臟細胞用于移植手術。

　　有些人懂得基因相同的干細胞在繁殖中的重要價值，ReijoPera是其中之一。如何從皮膚細胞獲得具有生物相關性的孩子?現(xiàn)在通過山中伸彌的方法很快就可以讓細胞“倒帶”，讓它們成為命運可以選擇的細胞，是非常有挑戰(zhàn)性的?？茖W家們依然不知道如何精確誘導一個細胞發(fā)育成神經(jīng)元而不是腳趾甲的一部分。直接指導細胞發(fā)育的步驟和“配料”的精確配比已經(jīng)成為了生物學家最困惑的謎題。

　　6月，3,900名發(fā)育生物學家、基因技術專家，以及醫(yī)生匯聚在波士頓的海綿會議中心，共同參與第十五屆國際干細胞研究學會年會。山中伸彌也在現(xiàn)場。很多與會的科學家們致力于開創(chuàng)特定的細胞類型。其中，來自哈佛大學的DouglasMelton表示，他已經(jīng)花費超過十年的時間用于研究如何使得干細胞轉化為能夠響應胰島素的胰腺細胞，最終在2014年實現(xiàn)了控制。他有兩個患有糖尿病的孩子，他希望能夠通過細胞移植使得他們被治愈。“我們希望可以完全控制和掌握細胞的命運，”Melton這樣告訴與會者。

　　生命的秘訣

　　在會議期間，兩位日本的科學家，MitinoriSaitou和KatsuhikoHayashi，去年十一月份報告了他們已經(jīng)將小鼠尾部的細胞轉變?yōu)閕PS細胞，然后變成卵子。首先要引起關注的是——歷史上第一次一個人造的卵子是在動物體外創(chuàng)造出來的。使用這種合成的卵子，他們生產(chǎn)了八只小鼠幼崽。這些小鼠不僅健康，而且它們具備繁衍后代的能力。這一探索用了超過5年的時間才得以完善，共有17個步驟，詳細的在《Nature》上進行了闡述。山中伸彌稱Saitou是個“天才。”

　　干細胞誘導的精子生成的小鼠圖片來源：京都大學

　　現(xiàn)在，這兩位科學家開始聚焦于用同樣的方法制造人類生殖細胞。Saitou說山中伸彌指導他嘗試去掌握人類配子的制造。“他認為我們應該這樣做是因為，這非常的科學并且有意思，”他說，“我們真的對這些細胞如何制造新個體非常的感興趣，這是控制細胞命運的最終方法。”

　　山中伸彌所領導的團隊已經(jīng)忙于證明iPS細胞可以在實際中應用：從諾貝爾獎發(fā)現(xiàn)中找到治愈方法已經(jīng)成為國家的首要任務。在2014年，日本研究人員進行了首次iPS-生殖細胞測試，用于治療失明。但是Saitou說人造生殖尚未列入日程。“它不是在列表的后部，它并不在列表里。它甚至不能與替代細胞治療相提并論，”他說，“我認為使用體外生殖細胞來造人是非常有難度的，但并不是不可能的。”

　　這并不僅是技術上的難度：Saitou很緊張倫理影響。他曾經(jīng)被不孕不育夫婦的信件所淹沒。現(xiàn)在在日本，目前研究原則上禁止科學家嘗試使用這樣的細胞來建立一個胚胎。該國的內閣正在考慮是否放寬這些規(guī)定。

　　在法律面前，技術障礙很可能會首先被克服。這是因為，Saitou盡管抱有疑慮，現(xiàn)在完善制造人類卵子的實驗室方法的競賽正在進行。Saitou承認，他現(xiàn)在和他的導師——劍橋大學的AzimSurani在“不太愉快”的競賽中。AzimSurani是第一個想出這個秘訣的人。他以前的學生，現(xiàn)在在九州大學，也處于這場比賽中。如果他們中的任何一個真的可以完善它，其他研究人員可能不會在試管受精診所里使用這項技術時猶豫不決。

　　掌控如何制作人類生殖細胞還需要多久？對于這一問題Hayashi說，10年或者20年。“多久是最難回答的問題，因為我正在做這樣的實驗，它們并不容易。我不想扯謊說5年，”他說，“5年之后就會有人責備我。”

　　科學家們已經(jīng)可以誘導iPS細胞形成原始生殖細胞，就像那些用來自B.D.先生的組織在小鼠體內形成的那樣。如何進行最終的一步還沒有得到解決，那就是將這些細胞轉變成功能化的精子和卵子。在人類，這個過程直到青春期才完全完成。Saitou和Hayashi利用他們的小鼠，通過將iPS細胞置于模擬卵巢中來誘導iPS細胞。模擬卵巢是由從胎兒小鼠身上提取的組織構建的。在人類胚胎細胞之外制造這樣一個孵化器有些不現(xiàn)實，因為它們難于獲得。取而代之的是，Saitou相信，他將會需要從iPS細胞制造支持組織。這一額外的挑戰(zhàn)可能會推遲實驗的結論。

　　如果，他們真的制造出了人類的精子和卵子，科學家們將會遇到另一個障礙。這是因為能夠證明這些細胞是真的的唯一途徑就是創(chuàng)造一個人類后代?，F(xiàn)在，這是日本科學家不愿意或準備考慮的一步。

　　為了論證最終的這一步，Saitou和Hayashi使用了猴子。這種與人類相近的動物是論證他們的技術是否“在靈長類動物中是安全的”的一個非常好的模型，Hayashi表示，“我們需要證明的是，我們可以制造出很好的、高質量的卵子。因此，我們需要演示后代。”

　　胚胎種植

　　商業(yè)利益開始圍繞著科學家們打轉兒。來自日本的生物技術公司Healios正在尋求如何將iPS細胞轉化用于治療失明。公司的首席執(zhí)行官HardyKagimoto希望與Hayashi合作開發(fā)實驗室制造的人類配子。他說，一個擁有全球臨床運營網(wǎng)絡的做試管嬰兒的醫(yī)生團隊對此也很感興趣。“一件大事正在發(fā)生，并且社會還沒有注意到這一點，”Kagimoto指出，“不要誤會我，如果我們做任何事情，我們會按照社會的共識來做。”

　　盡管他已經(jīng)為他的發(fā)明申請了專利，但Hayashi目前并不想要加入一家公司。他說，去年11月份，日本的風投資本讓他成立一家公司做人類的卵子。“我拒絕了。我拒絕了因為我現(xiàn)在還做不到。主要是因為它的技術很困難，”他說，“并且它現(xiàn)在不夠成熟，不足以為社會做出貢獻。”在日本的調查顯示，大約30%的人接受了來自實驗室制作的配子的想法。對于那些嘗試過試管受精失敗的夫婦來說，支持率是最高的。

　　一些投資者看到了更廣泛的可能性。如果卵子可以從人類的iPS細胞中制造出來，那么它的供給可能是無限的，也許會引發(fā)所謂的“胚胎種植”。Kagimoto在Hayashi的出版物上評論了其中一個圖像。這張照片是通過顯微鏡拍攝的，在一滴水中漂浮著數(shù)十顆小鼠卵子。

　　在這種情況下，基因測序可以用來檢查每個胚胎，讓人們選擇“最好”的基因——那些有理想基因或沒有不良基因的個體。這是法律學者Greely所預測的情況，他認為如果父母有足夠的錢，他們會選擇人工繁殖而不是有性生殖。“如果你有1000個卵子，那么你就可以做出選擇，”Kagimoto說。

　　勇敢新世界

　　在波士頓的干細胞會議上，學生們從門口的過道里緊張地聽著關于新生殖技術提出的倫理問題的演講。在講臺上，Daley引用了AldousHuxley在1932年出版的《勇敢新世界》（《BraveNewWorld》）一書，書中描述了一個在集中設施中控制繁殖和培養(yǎng)兒童的社會。Huxley所描繪的畫面是反烏托邦的但也“有先見之明，”Daley說。它預見了試管嬰兒。

　　Daley相信科學的進步將會允許像Huxley所描述的場景出現(xiàn)。除了日本制造配子的努力之外，一些科學家還發(fā)明了“gastruloids”——自組裝細胞，它看起來以及行為上都很像人類胚胎。與此同時，研究人員正從另一個方向向大自然施壓。今年2月，費城的醫(yī)生從母羊身上取出了羊羔胎兒，并將它們保存在一個透明的充滿液體的囊內，被稱為人工子宮。這些技術的結合表明，從受孕到分娩，整個生殖過程都可以在實驗室里完成。“人們只能推測出，我們能完全在子宮外從基因上復制動物之前，還需要多長時間，”Daley說。

　　Daley特別關注將iPS細胞轉化為卵子和精子的進展，他稱之為“顛覆性技術”。一個原因是他認為人工配子很可能與基因編輯技術——CRISPR結合在一起。CRISPR是四年前開發(fā)出來的，它使得在活細胞內改變DNA變得更加容易。

　　這將人工配子與設計孩子的爭論聯(lián)系在一起——所謂的“生殖系基因改造”。關于這個問題的爭論在2015年重新點燃。此前，中國科學家報告稱，他們曾在實驗室的培養(yǎng)皿中使用CRISPR，試圖移除導致血液疾病β地中海貧血的基因。這份報告最初受到了嚴重的關注，部分原因是CRISPR不是毫無錯誤的：實驗表明，胚胎可能會被不完美地編輯，會給以這種方式出生的孩子帶來未知的和無法承受的風險。

　　盡管一些評論人士說，修改基因庫是一個明確的倫理界限，不應該被跨越，但這并不是科學界的觀點。今年發(fā)表的一份來自美國國家科學院（NationalAcademyofSciences）的報告得出結論，如果使用這種技術來消除像亨廷頓這樣的嚴重疾?。ㄒ环N致命的大腦疾病），人類胚胎將是被允許的。盡管委員會反對僅僅通過基因工程來提高藍眼睛和智力，但報告卻并沒有解釋對疾病的定義。

　　在MITtechnologyreview中題為《工程完美的嬰兒》的報告中探討了這樣的內容：科學家正在研究如何編輯未來孩子的DNA。他們是否應該在為時已晚之前停下來?該報告特別關注人工配子的原因是，在iPS細胞中編輯可以非常精確地進行。一旦完美的iPS細胞在手，他們就可以通過特定的基因改良而誘導產(chǎn)生配子。

　　在干細胞中使用CRISPR的想法已經(jīng)在小鼠中得到了成功的應用。在中國，一位名叫李勁松的科學家編輯了小鼠的干細胞，并去除了引起白內障的基因。當他制造精子和后來的受精卵時，這些動物表現(xiàn)出了“100%有效的”編輯。曾經(jīng)對抗生殖系修改最有力的論點是——它永遠不會可靠或安全——它很快就會消失。麻省理工學院教授理RichardHynes說:“現(xiàn)在不可能說它不可行了。”

　　巨大的需求

　　在哈佛大學干細胞研究所，一名試管嬰兒醫(yī)生兼科學家名叫WernerNeuhausser，他正在探索基因組測序、干細胞和基因組編輯如何能共同改變生殖。Neuhausser每周花一天時間在波士頓試管嬰兒（BostonIVF），這是一個他與病人見面的大型生育中心。他花了四天時間來驗證，并試圖將這些來自日本和其他地方的發(fā)現(xiàn)擴展開來。

　　作為一個試管嬰兒醫(yī)生，Neuhausser表示，他“絕對”看到了對實驗室制造的精子的需求，特別是實驗室制造的卵子的需求。“如果它能夠成為可能，這是一件大事，”他說。

　　與Kagimoto一樣，Neuhausser認為，胚胎將會被衡量而他們的屬性可以量化：“我們將會結束每個與普通人群相比有心臟病和精神疾病的風險的胚胎，然后你如何選擇呢?”Neuhausser認為父母不一定非得這么做。相反，他說，父母可以選擇基因改良自己的生殖細胞。“你可以對準父母的基因組進行排序，然后你可以問，‘在生育之前，你修正這些變異嗎?這是我們沒有想通的事情。這將很大程度上取決于風險情況，并且還有很多我們未知的，”他說，“沒有人想在短期內在患者身上使用這個。”

　　他在哈佛大學實驗室里，已經(jīng)在研究配子的基因編輯。研究小組從攜帶有導致肌萎縮側索硬化（ALS）的基因的男性那里獲取精子，這是一種破壞性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并計劃嘗試使用CRISPR移除突變。在他的實驗室修正錯誤后，它將對精子細胞進行測序，以觀察結果。

　　但Neuhausser說，更精確的方法是在iPS細胞中進行基因改造。這些細胞在實驗室里茁壯成長，一旦它們被編輯，就可以由它們制造卵子或精子。“你將獲得對基因組的訪問；你可以隨意改變基因組。當然，這是有爭議的，”他說，“但我們一定要研究它是否可行。”

　　對于像B.D.先生這樣的男性來說，這種未來的培養(yǎng)皿上的生殖技術來得還不夠快。他表示，如果使用實驗室制造的精子的治療獲得批準的話，他希望自己能成為“第一個候選人，或者第一個之一”。但這對他來說不太可能來得及發(fā)生。他說，他和他的妻子最近設定了一個日期，2019年9月，是他們最后放棄想要孩子的時間。