一、病因及誘發(fā)因素的管理

　　患者入院后應(yīng)立即進(jìn)行全面的醫(yī)療評(píng)估，積極尋找病因和誘發(fā)因素，判斷是否存在肝硬化等基礎(chǔ)肝病并評(píng)估其嚴(yán)重程度，制訂相應(yīng)的診療方案。病因及其誘發(fā)因素對(duì)于初步評(píng)估患者預(yù)后乃至判斷是否需要肝移植具有一定的參考價(jià)值。病毒、藥物、自身免疫性紊亂、遺傳代謝性障礙等引起的肝衰竭可能需要肝移植。而肝臟惡性浸潤(rùn)、急性缺血性損傷、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟引起的肝衰竭多不需要肝移植。針對(duì)病因和誘發(fā)因素的干預(yù)措施，是重癥肝病治療的基石。HBVDNA陽(yáng)性的乙型肝炎相關(guān)重癥肝病，可給予恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷和核苷酸類藥物進(jìn)行抗病毒治療；如嚴(yán)重肝損傷與藥物相關(guān)，需立即停用可疑藥物；酒精性肝病需要戒酒等。妊娠急性脂肪肝和溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征所致急性肝衰竭，應(yīng)盡快終止妊娠，終止妊娠可改善孕婦的預(yù)后，經(jīng)過(guò)綜合治療，一般不需要肝移植。

　　二、預(yù)警與預(yù)后的動(dòng)態(tài)評(píng)估

　　早期預(yù)警、及早干預(yù)及準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于改善患者的預(yù)后十分重要。以肝衰竭為例，臨床上分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。不同病因、不同類型和分期的肝衰竭主要臨床特征也存在一定差異，患者或以肝功能衰竭為主，或以肝外臟器衰竭為突出表現(xiàn)。肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展及其轉(zhuǎn)歸是不斷演變的動(dòng)態(tài)過(guò)程，嚴(yán)重的免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺血性損傷、內(nèi)毒素血癥等多種機(jī)制參與推動(dòng)疾病不斷進(jìn)展。其中，重度全身炎癥反應(yīng)、宿主免疫缺陷或麻痹是驅(qū)動(dòng)重癥肝病患者發(fā)生多器官衰竭的重要因素，多器官衰竭是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)的變化有助于了解疾病的進(jìn)展，評(píng)估－預(yù)警－干預(yù)應(yīng)貫穿疾病診治的全過(guò)程，這對(duì)于及時(shí)調(diào)整治療、改善患者的預(yù)后是十分重要的。有關(guān)預(yù)警及預(yù)后評(píng)估體系的文獻(xiàn)已有不少，在此不再贅述。特別需要關(guān)注的是對(duì)于急性肝損傷患者，如短期內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病尤其是Ⅱ度以上者常提示肝功能急劇惡化，可作為急性肝衰竭或病情急性進(jìn)展的重要預(yù)警。急性重癥患者尤其是急性（暴發(fā)性）肝衰竭患者病情惡化迅速，具有高度的不可預(yù)測(cè)性，常在數(shù)小時(shí)有顯著變化。建議此類患者應(yīng)考慮轉(zhuǎn)至經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或ICU進(jìn)行救治。

　　三、宿主免疫功能障礙與感染的防控

　　感染是重癥肝病常見(jiàn)的重要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致病情惡化的重要因素之一。即使是病情相對(duì)穩(wěn)定的慢性肝病，一旦合并感染常誘發(fā)多器官衰竭，病情進(jìn)展兇險(xiǎn)，病死率明顯提高。肝病患者對(duì)細(xì)菌、真菌感染的易感性與宿主免疫功能障礙、腸道微生態(tài)紊亂、基因易感性等密切相關(guān)。肝硬化相關(guān)免疫功能障礙可表現(xiàn)為系統(tǒng)性炎癥和免疫缺陷綜合征。來(lái)自腸道細(xì)菌的病原體相關(guān)分子模式和（或）損傷相關(guān)分子模式，可激活免疫系統(tǒng)，加重系統(tǒng)性炎癥。持續(xù)性刺激后，“促炎”表型轉(zhuǎn)換為“免疫缺陷”表型，出現(xiàn)免疫麻痹，進(jìn)一步增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致多器官衰竭。除了細(xì)菌感染，真菌感染亦不能忽視。肝硬化患者真菌感染的發(fā)生率達(dá)2%～15%，且病死率高。因此，臨床上一定要提高細(xì)菌和真菌感染的警覺(jué)性，密切監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格無(wú)菌操作尤其是規(guī)范侵入性操作，合理使用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，同時(shí)做好社區(qū)及院內(nèi)感染及高危人群的防控。一旦發(fā)生感染，在綜合分析患者疾病特點(diǎn)、病原體感染等信息基礎(chǔ)上，早診斷、早治療，及時(shí)進(jìn)行科學(xué)合理、充分有效的抗感染治療。

　　免疫炎癥因素在重癥肝病的發(fā)病機(jī)制中占有十分重要的地位，但仍有許多具體問(wèn)題尚不十分清楚。不同病因、不同分型與分期以及疾病的不同階段的肝衰竭患者，其臨床病理特征存在很大差異。因此，基于重癥肝病免疫學(xué)特點(diǎn)的免疫干預(yù)策略十分重要但又十分復(fù)雜，臨床上一定要嚴(yán)格掌握好激素等免疫干預(yù)措施的指征，合理使用。本期專家論壇特別邀請(qǐng)韓英教授、孟慶華教授分別就慢加急性肝衰竭的免疫治療，肝衰竭患者激素治療的時(shí)機(jī)、安全性和療效做專題闡述，從而使我們對(duì)肝衰竭不同類型、不同分期的免疫學(xué)特征及治療措施有更加深刻的思考。

　　四、器官損傷及其并發(fā)癥的防治

　　多器官衰竭是導(dǎo)致重癥患者死亡的重要原因，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外不少重癥肝病的指南均特別強(qiáng)調(diào)了器官功能損傷及其并發(fā)癥的防治。本文僅以急性腎損傷、肝性腦病為例做一概述。

　?。ㄒ唬┘毙阅I損傷/肝腎綜合征

　　急性腎損傷很常見(jiàn)，其發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素包括高齡、低血壓、全身炎癥反應(yīng)綜合征、感染、腎毒性藥物等。預(yù)防策略主要包括糾正低血壓、積極治療感染、避免應(yīng)用腎毒性藥物、謹(jǐn)慎實(shí)施需要靜脈造影的放射性操作等。白蛋白或聯(lián)合特利加壓素等血管收縮劑被推薦為肝腎綜合征的一線治療方案。嚴(yán)重者建議立即啟動(dòng)腎臟替代治療。

　?。ǘ└涡阅X病

　　根據(jù)基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度等因素，肝性腦病大致可分為A、B和C三種類型，West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和格拉斯哥昏迷量表是臨床最常用的判斷肝性腦病嚴(yán)重程度的分級(jí)方法。及早發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病，準(zhǔn)確分型和分級(jí)對(duì)于治療方案的選擇及預(yù)后判斷具有十分重要的意義。急性肝衰竭如伴有顱內(nèi)高壓腦水腫，常提示病情危急，預(yù)后不良。而伴有門體分流的肝硬化肝性腦病多不伴有腦水腫，可呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的慢性過(guò)程。

　　五、人工肝支持系統(tǒng)與肝移植

　　肝移植是治療重型肝病最有效的方法，人工肝支持系統(tǒng)成為通向肝移植的橋梁。人工肝支持系統(tǒng)、血液凈化技術(shù)可以改善機(jī)體紊亂的內(nèi)環(huán)境及免疫炎癥狀態(tài)，從而有利于受損臟器功能的改善和受損肝臟的再生。肝衰竭和急性失代償期肝硬化的發(fā)病機(jī)制與主要臨床特征也支持人工肝及血液凈化技術(shù)在重癥肝病救治中的重要地位，該療法有助于改善患者病情、提高早中期肝衰竭患者的生存率業(yè)已得到臨床實(shí)踐的肯定。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)2016年更新了《非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭指南》，對(duì)于進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)人工肝的治療具有重要的指導(dǎo)作用。但臨床上仍面臨許多挑戰(zhàn)，高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有待進(jìn)一步加強(qiáng)。如何優(yōu)化組合、創(chuàng)制新的治療模式，如何精準(zhǔn)指導(dǎo)患者的規(guī)范化、個(gè)體化治療等一系列問(wèn)題亟待解決。本期專家論壇特別邀請(qǐng)陳煜教授、丁義濤教授分別就血漿緊缺下的人工肝治療新模式、生物人工肝和肝移植進(jìn)行專題闡述，必將有助于大家共同努力，推動(dòng)治療新模式研究與實(shí)踐的新浪潮。

　　六、營(yíng)養(yǎng)管理

　　肝臟是人體新陳代謝的中樞器官，肝硬化尤其是重癥患者存在復(fù)雜的營(yíng)養(yǎng)代謝異常和中重度的蛋白質(zhì)－能量營(yíng)養(yǎng)不良，營(yíng)養(yǎng)不良是影響患者預(yù)后的重要因素。作為營(yíng)養(yǎng)不良的一種形式，骨骼肌減少癥受到廣泛關(guān)注。骨骼肌質(zhì)量的減少、力量的減弱，不僅導(dǎo)致患者體力與生活質(zhì)量的下降，還會(huì)影響患者的預(yù)后。失代償期肝硬化通常有30%～45%的患者存在消瘦和肌少癥。肝衰竭患者高分解代謝更加明顯，其營(yíng)養(yǎng)代謝異常更為突出，脂肪和蛋白質(zhì)消耗均很明顯。肝硬化合并肌少癥的患者比不合并者的生存率明顯降低，膿毒癥相關(guān)的病死率更高。合并肌少癥的肝癌患者生存率低、復(fù)發(fā)率高。

　　營(yíng)養(yǎng)管理主要包括營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查、評(píng)定與干預(yù)等環(huán)節(jié)。近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)術(shù)組織頒布了一系列肝病相關(guān)的腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)指南或共識(shí)。2016年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)、美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)更新了《成人危重癥患者營(yíng)養(yǎng)支持治療實(shí)施與評(píng)價(jià)指南》。2017年我國(guó)學(xué)者結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南或共識(shí)意見(jiàn)以及我國(guó)臨床經(jīng)驗(yàn)頒布了《慢性肝病患者腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持與膳食干預(yù)專家共識(shí)》。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查目前多采用NRS-2002工具進(jìn)行。營(yíng)養(yǎng)評(píng)定常用的評(píng)價(jià)方法主要有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、直接人體測(cè)量參數(shù)、主觀全面評(píng)價(jià)等評(píng)定工具。

　　科學(xué)合理的營(yíng)養(yǎng)治療有助于延緩疾病進(jìn)程、加速患者的康復(fù)。重癥肝病患者不僅存在嚴(yán)重的蛋白質(zhì)－能量營(yíng)養(yǎng)不良，且常合并多種并發(fā)癥，因此制訂營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案時(shí)，需要綜合考量，還要結(jié)合患者的耐受性等因素。肝衰竭患者的能量供應(yīng)量可按35～40kcal?kg-1?d-1計(jì)算，其中給予蛋白1.5～2.0g?kg-1?d-1。有學(xué)者建議應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)密集方法（1.5～2.0kcal/ml）來(lái)滿足重癥患者的能量需求，做好腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)的結(jié)合，尤其要注意腸道功能的合理利用。補(bǔ)充支鏈氨基酸，有助于降低慢性肝病患者肝性腦病的發(fā)生，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，增強(qiáng)患者對(duì)蛋白質(zhì)飲食的耐受性。重癥患者易發(fā)生低血糖，低血糖的預(yù)防與治療十分重要，建議每日攝入50%～70%的碳水化合物。鼓勵(lì)少食多餐，提倡晚間加餐。適當(dāng)補(bǔ)充其他營(yíng)養(yǎng)成分，注意營(yíng)養(yǎng)的均衡。近年來(lái)，有關(guān)肝病尤其是重癥患者的代謝特征及其內(nèi)在機(jī)制的研究不斷增多。有研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素與終末期肝病患者營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)。

　　七其他

　　（一）粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

　　全身炎癥反應(yīng)綜合征是慢加急性肝衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因素，但持續(xù)的炎癥刺激，會(huì)導(dǎo)致宿主免疫缺陷或免疫麻痹，膿毒癥是慢加急性肝衰竭中晚期患者的重要特征。近年來(lái)，G-CSF治療慢加急性肝衰竭的研究不斷增多，研究表明G-CSF治療可動(dòng)員骨髓干細(xì)胞，刺激肝臟自分泌及旁分泌，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，并可改善中性粒細(xì)胞的吞噬作用和細(xì)菌殺傷作用，從而有助于改善慢加急性肝衰竭的免疫功能，減少膿毒癥的發(fā)生，降低短期病死率。未來(lái)有必要開(kāi)展更為規(guī)范及深入的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證G-CSF的療效與安全性，探索合適的治療時(shí)機(jī)、劑量與療程。

　?。ǘ┓沁x擇性β受體阻滯劑（NSBB）題

　　NSBB作為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防經(jīng)典藥物在臨床應(yīng)用已有多年歷史。2010年Serste等發(fā)現(xiàn)NSBB可能對(duì)肝硬化頑固性腹水的預(yù)后存在負(fù)面影響。也有研究發(fā)現(xiàn)NSBB可增加終末期肝硬化患者急性腎損傷的發(fā)生率，增加自發(fā)性腹膜炎的病死率。上述結(jié)果促使臨床上對(duì)NSBB類藥物的應(yīng)用更加謹(jǐn)慎，有學(xué)者提出了NSBB治療時(shí)間窗的概念，認(rèn)為失代償期肝硬化存在明顯的血流動(dòng)力學(xué)異常，腎臟等重要臟器的灌注有所減少，而β受體阻滯劑有可能會(huì)加重這種影響。但近來(lái)也有不少研究得出不同的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)NSBB可減少肝硬化患者的腸道細(xì)菌易位，發(fā)揮額外的抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)，入組病情較輕的慢加急性肝衰竭患者應(yīng)用NSBB能降低系統(tǒng)性炎癥的程度和28d病死率。有研究發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果的差異可能與NSBB的類型和劑量大小有關(guān)，與傳統(tǒng)的NSBB（普萘洛爾或納多洛爾）相比，卡維地洛還可阻滯α1受體，降低動(dòng)脈壓能力更強(qiáng)，可能會(huì)對(duì)部分重癥患者不利。不同劑量的NSBB產(chǎn)生效果也存在一定差異，小劑量的普萘洛爾（＜80mg/d）似乎是安全的，有助于減少病死率，而大劑量（＞160mg/d）會(huì)增加病死率。目前認(rèn)為，NSBB仍可用于肝硬化患者靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，但需要密切監(jiān)測(cè)血壓、腎功能以及有無(wú)感染。低劑量的經(jīng)典NSBB藥物的，但卡維地洛因其降壓作用明顯不適合用于此類患者。總之，重癥肝病患者的NSBB類藥物的應(yīng)用尚存爭(zhēng)議，藥物的合理種類、劑量、干預(yù)的時(shí)機(jī)與療程仍需進(jìn)一步研究。

　　（三）干細(xì)胞移植

　　干細(xì)胞移植作為治療重癥肝病的重要補(bǔ)充手段，一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。初步研究已經(jīng)顯示出令人鼓舞的近期結(jié)果，但細(xì)胞移植數(shù)月后常常表現(xiàn)為功能的下降，其長(zhǎng)期療效尚待進(jìn)一步明確。此外，細(xì)胞治療聯(lián)合人工肝或肝移植的探索不斷增多。雖然目前該領(lǐng)域有許多問(wèn)題需要解決，但作為治療重癥肝病的一種新策略值得進(jìn)一步研究。

　　八、總結(jié)

　　重癥肝病及其并發(fā)癥的管理與患者的預(yù)后密切相關(guān)，臨床上需要密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)的變化，評(píng)估－預(yù)警－干預(yù)應(yīng)貫穿疾病診治的全過(guò)程。重癥肝病的診治仍面臨許多挑戰(zhàn)，未來(lái)需要開(kāi)展更加規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，進(jìn)一步探索新的診治手段，不斷豐富目前的臨床管理策略，從而進(jìn)一步降低重癥患者的病死