近年來，一提到抗凝藥物，業(yè)內(nèi)津津樂道的毫無意外會(huì)是利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯等小分子化學(xué)藥物，但在實(shí)際臨床應(yīng)用方面，肝素、低分子肝素卻仍然是多年來使用率較高的抗凝藥物，占較高比例的抗凝藥物市場(chǎng)份額，具有難以替代的地位。而低分子肝素臨床療效優(yōu)于肝素，更為不爭(zhēng)事實(shí)，且在已上市的眾多低分子肝素藥物當(dāng)中，依諾肝素鈉憑借其上市多年的療效優(yōu)勢(shì)和一直保持重磅級(jí)別以上的銷售額，絕對(duì)堪稱肝素類藥物中的翹楚。

　　1.依諾肝素鈉~簡(jiǎn)介

　　依諾肝素鈉，最初由法國(guó)Rhone-PoulencRorer（后與德國(guó)Hoechst合并組建賽諾菲）開發(fā)，是由豬腸粘膜提取的肝素鈉，經(jīng)酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物，再通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉。結(jié)構(gòu)上，由許多復(fù)雜的未定性的低聚糖組成。按照目前了解，大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖鏈的還原末端具有1,6-脫水結(jié)構(gòu)占全部糖的15~25%。

　　依諾肝素鈉的重均分子量在3800~5000之間，分子量＜2000的低聚糖質(zhì)量百分比在12~20%之間，分子量2000~8000的低聚糖質(zhì)量百分比在68~82%，按干品計(jì)每毫克抗Xa因子的效價(jià)在90~125IU，抗Xa與抗IIa的比值在3.3~5.3之間。

　　圖1：依諾肝素鈉~化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　2.依諾肝素鈉~作用機(jī)制

　　依諾肝素鈉，是由母代肝素通過苯甲酯β-消除、化學(xué)裂解后的低分子肝素，其活性位點(diǎn)為獨(dú)特的1,6-脫水環(huán)狀二環(huán)結(jié)構(gòu)，使其具有區(qū)別于其他低分子肝素的藥理學(xué)特性。依諾肝素通過與抗凝血酶III（AT-III）結(jié)合，催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa，其中，主要通過抑制Xa發(fā)揮抗凝作用。

　　低分子肝素，對(duì)Xa、IIa的作用主要是與分子鏈長(zhǎng)度相關(guān)，通常肝素的分子鏈達(dá)到18個(gè)糖單位以上，同時(shí)具有滅活I(lǐng)Ia和Xa的作用，而大多數(shù)低分子肝素的分子鏈多數(shù)少于18個(gè)糖單位，滅活Xa的作用更強(qiáng)，而對(duì)凝血因子IIa的作用較小。因此，依諾肝素鈉平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值為41，顯著高于普通肝素平均分子量15000Da。

　　圖2：經(jīng)典的凝血瀑布

　　3.依諾肝素鈉~獲批適應(yīng)癥

　　1987年，歐洲批準(zhǔn)其作為抗血栓藥物上市

　　1993年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)DVT的預(yù)防

　　1997年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于腹部手術(shù)靜脈血栓VTE的預(yù)防

　　1997年，歐洲批準(zhǔn)其用于不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗的治療

　　1998年，美國(guó)批準(zhǔn)其用于DVT、肺栓塞的治療

　　2007年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于減少伴隨急性STEMI患者M(jìn)I的復(fù)發(fā)

　　2008年，日本批準(zhǔn)其用于下肢骨科手術(shù)VTE的預(yù)防

　　2009年，日本批準(zhǔn)其用于預(yù)防腹部手術(shù)患者VTE的預(yù)防

　　4.依諾肝素鈉~全球銷售、國(guó)內(nèi)銷售

　　據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)，原研公司賽諾菲在全球銷售方面，2009年其銷售額達(dá)高峰，近于43億美元，其中在美國(guó)地區(qū)有著近60%的銷售額，歐洲地區(qū)近30%的銷售額；隨后，由于仿制產(chǎn)品的紛紛上市，其市場(chǎng)雖在不斷開拓，但整體銷售額卻開始下降，2011年銷售額不到30億美元，2015年更是不到20億美元；不過，即使如此，依諾肝素近些年仍繼續(xù)領(lǐng)跑歐洲注射用抗栓藥物市場(chǎng)，尤其在VTE的預(yù)防方面，依諾肝素的使用仍呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，且相對(duì)于其他重磅炸彈藥物，銷售額的下降幅度較小，據(jù)預(yù)測(cè)即使到了2023年該產(chǎn)品仍為重磅炸彈級(jí)別品種。